أو يعتبر التهرب من موت الخلايا المبرمج للخلايا السرطانية هو الخاصية الأكثر أهمية للنمط الظاهري الخبيث.

عادة، يكون برنامج موت الخلايا المبرمج موجودًا بشكل كامن في جميع خلايا الجسم، لأنه من الواضح تمامًا أنه في الجسم، تحت تأثير عوامل مختلفة، يحدث تلف الحمض النووي باستمرار أثناء مرور الخلية عبر دورة الخلية، أي. تحدث الطفرات.

من المعروف أنه خلال الحياة في جسم الإنسان يحدث 10 16 انقسامًا للخلايا. تحدث الطفرات التلقائية بمعدل 10 6 لكل جين في كل دورة خلية.

وهكذا، خلال حياة الشخص، قد يخضع كل جين لطفرة حوالي 10 مليارات مرة (10 16 × 10 6 = 10 10)، ويحدث ما يصل إلى مليون طفرة جسدية في الجسم كل يوم.

ومن بينها، بلا شك، من الممكن أن تؤدي إلى السرطان. ومن هذا المنظور، فإن مشكلة السرطان لا تكمن في سبب حدوثه، بل في سبب حدوثه نادرًا.

ويحدث السرطان، على الرغم من التعرض المستمر للعوامل المسببة للسرطان، نادرا نسبيا لأن الجسم لديه آليات دفاعية تهدف إلى الحفاظ على النمط الجيني الطبيعي للخلية. تجدر الإشارة إلى أن مصير الخلايا ذات الأضرار الجينية المعينة قد يكون مختلفًا.

تموت بعض الخلايا المتحولة بسبب الأضرار الحيوية التي لحقت بجينومها، ويتم استعادة بعضها، ويتم تدمير بعضها بواسطة الجسم نفسه من خلال موت الخلايا المبرمج، وأخيرًا، ستبقى بعض الخلايا المتحولة على قيد الحياة، ويمكن أن تصبح، في عملية التكاثر، مصدر تراكم الطفرات المسببة للسرطان وتطور السرطان.

عادة، يتم حماية الصندوق الجيني للخلية، على الرغم من هشاشته، بواسطة جهاز إنزيمي قوي، والذي غالبًا ما يضمن التعرف على أجزاء الحمض النووي المتحولة والمتغيرة واستعادتها.

يتضمن إصلاح الحمض النووي "قطع" النيوكليوتيدات المتحولة باستخدام النوكليوتيدات الداخلية والخارجية، وتوليف جزء طبيعي من الحمض النووي بمشاركة بوليميراز الحمض النووي، وإدخال الجزء المستعاد في سلسلة الحمض النووي تحت تأثير إنزيم الليجاز. وبالتالي، يتم إعادة إنشاء تسلسل النيوكليوتيدات الأصلي المبرمج وراثيًا للشريط التالف (الشكل 3.12).

الشكل 3.12. مخطط إصلاح تلف الحمض النووي وتكوين الطفرات [Novik A.L., 2004].

إذا كان نشاط أنظمة الإصلاح والترميم غير كاف وتم الحفاظ على تلف الحمض النووي، يتم إحداث موت الخلايا المبرمج في هذه الخلايا، مما يؤدي إلى تدميرها، بما في ذلك الخلايا الطافرة القادرة على التحول إلى الأورام الخبيثة.

موت الخلايا المبرمج (من الكلمة اليونانية موت الخلايا المبرمج - السقوط) هو موت الخلايا المبرمج أو "موت الخلايا نتيجة التدمير الذاتي" - وهي عملية نشطة يتم التحكم فيها وراثياً. تم اقتراح هذا المصطلح بواسطة Kerr J. et al. (1972) للإشارة إلى التغيرات التي تحدث في الخلية أثناء موتها الفسيولوجي وتؤدي إلى انخفاض عدد الخلايا، على عكس الانقسام الذي يضمن زيادة عددها.

الأهمية البيولوجية لموت الخلايا المبرمج

تكمن الأهمية البيولوجية لموت الخلايا المبرمج في أنها آلية رئيسية للحفاظ على التوازن الجيني، والذي يستخدمه الجسم لإزالة الخلايا التي يكون بقاؤها غير مرغوب فيه: غريبة، معيبة، بها عيوب في الجينوم؛ متحولة أو مصابة بفيروس. مع عدم كفاية خصوصية المستقبل لمختلف منظمات نشاط الحياة، وما إلى ذلك.

في الجسم، في كل وحدة زمنية، تكمل ملايين الخلايا دورتها، وتحدد "زمنها". لمنع "انسداد" الجسم من الخلايا "المستهلكة" و"البالية" التي تمكنت من أداء وظيفتها، تم تطوير آلية خاصة للتخلص منها أثناء التطور - موت الخلايا المبرمج.

تعد القدرة على بدء التدمير الذاتي (موت الخلايا المبرمج) خاصية متكاملة للخلايا للحفاظ على توازن الأنسجة من خلال الحفاظ على توازن معين بين الانتشار (الانقسام الفتيلي) والموت.

يلعب موت الخلايا المبرمج دورًا مهمًا للغاية في تكوين الجنين، خاصة في تنظيم كمية أنسجة الأديم المتوسط ​​أثناء تكوين الأعضاء والهيكل العظمي. يعتمد تدمير الخلايا الأجنبية بواسطة الخلايا المناعية أيضًا على آلية موت الخلايا المبرمج.

يحدث موت الخلايا حسب نوع موت الخلايا المبرمج خلال العديد من العمليات الفسيولوجية: ارتداد الأعضاء المرتبط بالعمر (الغدة الصعترية)، والضمور (غدة البروستاتا بعد الإخصاء)، وتراجع تضخم في الأداء الطبيعي للمبيضين والخصيتين، وأخيرا، في التدمير من الخلايا المتحولة.

آلية تفعيل موت الخلايا المبرمج

عادة ما تكون الخلايا المتمايزة الناضجة مقاومة لتحريض موت الخلايا المبرمج، ولكنها تصبح حساسة له بعد تنشيطها. يحدث هذا التنشيط بسبب تأثيرات خارجية مختلفة من خلال مستقبلات محددة وإشارات داخل الخلايا ناتجة عن التعبير عن بعض الجينات الورمية الأولية.

يمكن أن تكون فسيولوجية - تنشيط السيتوكينات القاتلة الخاصة، والتغيرات في الحالة الهرمونية (التغيرات الدورية في بطانة الرحم، وما إلى ذلك)، وغير الفسيولوجية - الضرر داخل الخلايا أو الظروف غير المواتية (نقص عوامل النمو، وتلف الحمض النووي، ونقص الأكسجة، وما إلى ذلك). .

في آليات تفعيل موت الخلايا المبرمج هناك مرحلتان رئيسيتان: مرحلة الحث (اتخاذ القرار) ومرحلة التنفيذ (تنفيذ الجملة). في المرحلة الأولى، يقوم نظام استشعار موت الخلايا المبرمج بمراقبة الانحرافات عن القاعدة في البيئة داخل وخارج الخلية ويحدد المصير الإضافي للخلية: العيش أو الموت.

فئة من أجهزة الاستشعار هي مستقبلات سطح الخلية التي تربط إشارات البقاء أو الموت. تعمل السيتوكينات المختلفة كمثل هذه الإشارات.

عندما يتم الكشف عن الحالات الشاذة (على سبيل المثال، تلف الحمض النووي، ونقص عوامل النمو، ونقص الأكسجة، وما إلى ذلك)، يتم تشغيل المرحلة الثانية من موت الخلايا المبرمج من خلال المنظمين الحسيين - تنفيذ الجملة. يبدأ بتنشيط الكاسبيز + إنزيمات عائلة بروتيناز السيستين (ما يسمى بكاسبيس التنفيذ).

هناك طريقتان مختلفتان بشكل أساسي لتنشيط الكاسبيز. يتم تشغيل إحداها استجابةً لإشارة موت نشطة تنتقل عن طريق السيتوكينات القاتلة المحددة من مجموعة TNF (عامل نخر الورم) إلى المستقبلات المقابلة (أكثرها دراسة هي Fas)، والتي تسمى مستقبلات الموت.

يسمى موت الخلايا المبرمج الناجم عن تنشيط مستقبلات الموت بالموت المبرمج الإرشادي. في المسار الثاني لتنشيط الكاسبيز، تلعب الميتوكوندريا دورًا رئيسيًا - موت الخلايا المبرمج في الميتوكوندريا.

في هذه الحالة، تتسبب التأثيرات الضارة المختلفة في زيادة نفاذية غشاء الميتوكوندريا وإطلاق بروتينات الميتوكوندريا (بشكل أساسي السيتوكروم C) في السيتوبلازم، والتي تنشط الكاسبيزات من خلال سلسلة من التفاعلات المقابلة.

تلعب بروتينات عائلة bcl-2 دورًا رئيسيًا في تنظيم نفاذية غشاء الميتوكوندريا إلى السيتوكروم C، والتي لها أنشطة مؤيدة للاستماتة أو مضادة للموت المبرمج.

وهكذا، في الخلايا البشرية، استجابة للضرر، هناك آليتان تؤديان إلى موت الخلايا المبرمج: التعليمية، الناجمة عن مستقبلات الموت، والميتوكوندريا، الناجمة عن زيادة نفاذية الغشاء. هناك تنظيم متبادل بينهما، مما يجعل من الممكن تحقيق التأثير النهائي بشكل أكثر موثوقية.

ونتيجة لذلك، فإن الكاسبيزات التي يتم تنشيطها بطريقة أو بأخرى تقسم المكونات الهيكلية الرئيسية للخلية، مما يؤدي إلى تجزئة الحمض النووي وتدمير الخلايا. في هذه الحالة، يتم تدمير الهياكل العظمية السيتوبلازمية والنووية، وتتحلل الكروموسومات، وتتفتت النواة، ولكن دون تمزق غشاء الخلية.

لذلك، يمكن استخدام هذه الخلية من قبل الخلايا البالعة والخلايا المجاورة، وحتى موتها الجماعي لا يؤدي إلى أي عمليات مرضية. تستمر عملية التحلل البروتيني من 30 إلى 120 دقيقة، ثم يتم امتصاص الخلية المتجعدة بواسطة الخلايا البلعمية وتختفي عادةً خلال 24 ساعة (الشكل 3.13).

أرز. 3.13. البلعمة لخلية موت الخلايا المبرمج بواسطة البلاعم [Filchenkov A.A., Stoika R.S., 1999]. 1 - قلب مجزأ؛ 2 - شظايا السيتوبلازم (الأجسام الأبوطوزية): 3 - يتم التقاط شظايا الخلية الأبوطوزية بواسطة البلاعم.

مهمة موت الخلايا المبرمج هي التخلص من أجزاء الخلية قبل أن تدخل محتوياتها إلى البيئة خارج الخلية وتسبب عملية التهابية. المظاهر المورفولوجية الخارجية لموت الخلايا المبرمج في شكل داء النواة (انكماش النواة)، وتفكك النواة (تفكك النواة إلى أجزاء)، وتكثيف (ضغط) الخلية، وما إلى ذلك، معروفة منذ فترة طويلة ولم تظهر إلا مؤخرًا. لقد ثبت أن هذه مظاهر معينة لموت الخلايا المبرمج. لا توجد عملية التهابية حول الخلايا التي خضعت لموت الخلايا المبرمج.

ينبغي التمييز بين موت الخلايا حسب نوع موت الخلايا المبرمج والنخر، وهو شكل آخر من أشكال موت الخلايا في الجسم. يبدأ النخر بواسطة عوامل غير فسيولوجية، ويبدأ موت الخلايا المبرمج بواسطة عوامل فسيولوجية وغير فسيولوجية. على عكس النخر، لا يحدث موت الخلايا المبرمج في الأنسجة المتغيرة مرضيًا فحسب، بل يحدث أيضًا في الأنسجة الطبيعية.

يحدث النخر عندما تتعرض الخلايا لعوامل متطرفة، وبالتالي يمكن أن يسمى الموت المرضي. في النخر، تبدأ التغيرات المورفولوجية كرد فعل لتلف الخلايا المميتة دائمًا تقريبًا بتلف غشاء البلازما، وهو ما لا يحدث مع موت الخلايا المبرمج.

بسبب تمزق الغشاء، تدخل جزيئات الماء والأيونات إلى الخلية من الفضاء خارج الخلية وتسبب تورم الهياكل. في الوقت نفسه، يؤدي دخول محتويات السيتوبلازم (بما في ذلك الإنزيمات الليزوزومية) إلى الفضاء خارج الخلية إلى تلف الأنسجة وتطوير عملية التهابية واضحة، والتي لا تحدث أثناء موت الخلايا المبرمج.

بالإضافة إلى ذلك، أثناء موت الخلايا المبرمج، تموت الخلايا المفردة، وأثناء النخر، تموت مجموعات منها. إن تدمير الخلايا عن طريق موت الخلايا المبرمج، مقارنة بالنخر، يضمن الحد الأدنى من تلف الأنسجة. هناك اختلافات أخرى بين هذه العمليات. يقدم الشكل 3.14 تمثيلاً تخطيطيًا لشكلي موت الخلايا.

أرز. 3.14. تمثيل تخطيطي لشكلين من موت الخلايا [بعد Wyllle A. et al., 1998].

مثل العمليات الفسيولوجية الأخرى، يتم تنظيم موت الخلايا المبرمج بواسطة عدد كبير من الجينات. الدور الرئيسي في إطلاق برنامج موت الخلايا المبرمج ينتمي إلى الجين الكابت p53. ونظرًا لأهميته الخاصة، أُطلق على الجين p53 اسم جين القرن العشرين. يحافظ p53 على استقرار الجهاز الوراثي ويتحكم في دورة الخلية.

عادة، في حالة تلف بنية الحمض النووي أو أشكال أخرى من الإجهاد السمي الجيني، يتم ملاحظة التنشيط السريع لـ p53. يقوم بروتينه بحظر دورة الخلية في المرحلة G1 قبل ازدواج الحمض النووي والانقسام الفتيلي، ويبدأ عمليات إصلاح الحمض النووي ويشارك فيها. وهذا يسمح للخلية بإصلاح الجزء التالف من الحمض النووي، مما يمنع ظهور الخلايا الطافرة.

في حالات الضرر الشديد الذي لا رجعة فيه، يبدأ p53 برنامج موت الخلايا المبرمج وبالتالي يمنع الانتشار المرضي. من المهم التأكيد على أن موت الخلايا المبرمج المعتمد على p53 لا يزيل من الجسم الخلايا التالفة فحسب، بل يزيل أيضًا تلك الخلايا التي لوحظ فيها تحفيز غير منظم للتكاثر.

إذا تحور p53، فسيتم تعطيله ويتوقف عن إثارة سلسلة موت الخلايا المبرمج، مما يسمح للخلايا ذات الحمض النووي التالف بالاستمرار أثناء الانقسام، وهذا بدوره يؤدي إلى بقاء الخلايا التي خضعت لتحول الورم (الشكل 3.15).

أرز. 3.15. التأثير التنظيمي للجين المضاد p53. يؤدي تلف الجين إلى خلق الظروف الملائمة لتكاثر الخلايا المرضية.

من المفترض أن الزيادة في تواتر الأورام مع تقدم العمر لا ترتبط بتراكم الطفرات في جينوم الخلية، ولكن مع الاضطرابات المرتبطة بالعمر في نظام إصلاح الحمض النووي.

وبطبيعة الحال، يعتبر موت الخلايا المبرمج بمثابة دفاع قوي مضاد للأورام. إن تثبيط هذه العملية يسهل إلى حد كبير تحول الخلية الطبيعية إلى خلية سرطانية، حيث أن الطفرات المختلفة سوف تتراكم بسهولة في الخلايا غير القادرة على موت الخلايا المبرمج.

مثل هذه الخلايا الطافرة، على الرغم من تلف الحمض النووي، سوف تستمر في التكاثر بنشاط. سيؤدي تراكم عدد حرج من الطفرات حتما إلى ظهور خلية ورم وتشكيل ورم خبيث (الشكل 3.16).

أرز. 3.16. تعطيل عمليات الانتشار (P) وموت الخلايا المبرمج (A) للخلايا أثناء تكوين الأورام [Filchenkov A.A., Stoika R.S., 1999].

تعد المقاومة المكتسبة لموت الخلايا المبرمج سمة لمعظم نسخ الأورام، إن لم يكن كلها. يؤدي تجنب موت الخلايا المبرمج إلى زيادة حيوية الخلية الورمية بشكل كبير، مما يجعلها أقل حساسية لعوامل المناعة المضادة للأورام والتأثيرات العلاجية. تكتسب الخلايا السرطانية مقاومة موت الخلايا المبرمج بطرق مختلفة.

اليوم ثبت أن فقدان التعبير عن مستقبلات الموت فاس على سطح الخلية يمكن أن يضعف تحريض موت الخلايا المبرمج. تعطيل إشارة موت الخلايا المبرمج إلى الميتوكوندريا وتثبيط نفاذية غشاء الميتوكوندريا إلى السيتوكروم C؛ منع التنشيط و/أو الانخفاض الحاد في عمر تنفيذ caspases.

من الواضح أنه إلى جانب البروتينات التي تمكن من موت الخلايا المبرمج، هناك بروتينات تمنع ذلك، وهناك توازن دقيق بين الاثنين. يتم تصنيف الجينات التي تعزز موت الخلايا المبرمج على أنها جينات كابتة (باستثناء p53، BAX، PML، وما إلى ذلك). الجينات التي تمنع عمل آلية الحماية هذه هي الجينات الورمية الأولية (BCL1، BCL2، وما إلى ذلك).

هذا الأخير، عند تنشيطه، يحيد نشاط موت الخلايا المبرمج وسيزيد بشكل حاد من ظهور استنساخ الخلايا الطافرة المتكاثرة باستمرار، وبالتالي احتمال تطورها اللاحق للأورام الخبيثة.

من المعتقد أن نسبة عدد الأشكال المختلفة للبروتينات الورمية لمجموعة BCL و p53 تحدد مقاومة متغيرة حياة الخلية وموتها. وفي هذا الصدد، تجدر الإشارة إلى أنه بسبب وجود آلية موت الخلايا المبرمج، فمن المستحيل في الأساس تحقيق خلود الكائن الحي.

مع مرور الوقت يحدث ضمور لخلايا الأعضاء المنظمة لوظائف الجسم الحيوية، ويتطور عدد من الأمراض التي تتحد تحت الاسم الشائع -

في عملية نشوء الكائنات الحية متعددة الخلايا، كانت هناك حاجة إلى آليات لتنظيم النمو والتطور السليم؛ وأحد هذه المنظمات هو موت الخلايا المبرمج.

موت الخلايا المبرمج هو شكل من أشكال موت الخلايا المبرمج، والذي يتجلى في انخفاض حجم الخلية، وتجزئة وتكثيف الكروماتين، وضغط الأغشية (الخارجية والسيتوبلازمية) دون تسرب محتويات الخلية إلى بيئتها.

تتم العملية على مرحلتين:

1. المرحلة الأولى تسمى كامنة وتعتمد على توصيل إشارات موت الخلايا المبرمج. وبعبارة أخرى، "مرحلة حل المشكلة". اعتمادًا على طبيعة عمل المحفزات، يمكن تقسيمها إلى نوعين:

أ) تلف الحمض النووي من خلال التعرض للسموم والإشعاع وعوامل أخرى؛

ب) تفعيل مستقبلات "منطقة موت الخلايا" (CDR).

"منطقة موت الخلية" هي المستقبلات الموجودة على أغشية جميع الخلايا التي تستقبل المحفزات لتنشيط موت الخلايا المبرمج. إذا زاد عدد المستقبلات المنشطة، فإن عدد الخلايا الميتة من الناحية الفسيولوجية يزيد أيضًا. تشمل RKCs الأكثر دراسة CD95 (Fas، Apo1)، TNFR1 (p55، CD120a)، بالإضافة إلى CAR1، D3، DR4، DR5، إلخ. هذه العملية غير مصحوبة بتلف الحمض النووي.

2. تسمى المرحلة الثانية "المستجيب" لأنه يحدث فيها تدمير البنية التحتية الخلوية. المنفذون الرئيسيون لمرحلة المستجيب هم نوكليازات داخلية، بروتياز السيستين (كاسبيس)، الليزوزومية والبروتياز السيرين.

اقترح Farber E. (1994) تصنيفًا لموت الخلايا المبرمج (PCD):

موت الخلايا التنموية المبرمج هو الموت الذي يحدث أثناء التطور الطبيعي للخلية و/أو التحول.

الموت الفسيولوجي المبرمج للخلايا المتمايزة للكائنات الناضجة أثناء تدمير الأنسجة المفرطة التنسج نتيجة للأضرار الخارجية والداخلية للأعضاء والأنسجة. يتجلى عندما تكون استعادة التركيب الخلوي ضرورية.

موت الخلايا البيوكيميائية المبرمج بعد عمل مسببات الأمراض من أصول مختلفة. هذا النوع من الموت ليس فسيولوجيا، لأنه يمثل استجابة الجسم (الإيجابية أو السلبية) لعامل ضار.

تعتمد جميع أشكال PCH على برنامج محدد وراثيًا لموت الخلايا. ويدعم ذلك اشتراك العديد من الجينات الكامنة وراء هذا البرنامج على المستوى الخلوي ووجود جينات محددة تتحكم في هذه العملية.

هناك العديد من منظمات موت الخلايا المبرمج، أحدها يحدث بمشاركة السيتوكينات. السيتوكينات هي بروتينات يتم من خلالها التواصل مع مستقبلات محددة على الخلايا المستهدفة ويتم تنظيم تمايزها وتكاثرها. تبدأ عملية موت الخلايا المبرمج عندما يقترب مستقبل معين من يجنده - بروتين الموت خارج الخلية (TNF-a، FasL، TRAIL، Apo-3L). إن المركب الأكثر دراسة هو FasL، والذي يرتبط عادةً بالخلايا اللمفاوية التائية المنشطة والخلايا القاتلة الطبيعية من خلال التفاعل مع مستقبلات خلايا APO1/CD95/Fas محددة. في الخصيتين وأنسجة العين، يوفر FasL الحماية ضد تلف المناعة الذاتية لخلايا الشخص. مبدأ العمل هو تنشيط بروتياز معين - كاسباس 8، والذي بدوره يؤدي إلى عملية HCG. المسار البديل هو مسار الميتوكوندريا لتنشيط موت الخلايا المبرمج بمشاركة بروتينات عائلة Bcl-2. يبدأ مسار موت الخلايا المبرمج هذا بتلف الحمض النووي أو تعرض الخلية لعوامل سامة. الحدث الرئيسي في هذا المسار هو زيادة نفاذية الغشاء الخارجي للميتوكوندريا، والذي يتميز بإطلاق بروتينات موت الخلايا المبرمج (السيتوكروم C، بروكاسبيز -2، -3، و -9، AIF (العامل المحفز للموت المبرمج) من الفضاء بين الغشاء في السيتوبلازم الخلية بسبب تمزق غشاء الميتوكوندريا أو فتح قنوات عالية النفاذية على الغشاء الخارجي للميتوكوندريا.

إن "المستقبل" الأكثر أهمية لتلف الحمض النووي هو ما يسمى بروتين "حارس الجينوم" p53. عادةً ما يكون هذا البروتين في حالة غير نشطة ويتم تنشيطه بسبب نقص الأكسجة أو تنشيط الجين الورمي أو تلف الحمض النووي أو التعرض لعوامل أخرى سامة للخلايا. يعد دور الجين في عملية PCH مهمًا جدًا، حيث أن تطور 50٪ من الأورام يحدث بسبب طفرة في الجين p53. يحدث تنظيم موت الخلايا المبرمج بواسطة البروتين p53 بعدة طرق: تنشيط جينات Bax أو Bid؛ تفعيل تكوين أشكال حرة من الأكسجين، الأمر الذي يؤدي إلى بيروكسيد، الأمر الذي يؤدي إلى إطلاق السيتوكروم C من الميتوكوندريا. تحريض Fas mRNA، وكذلك إطلاق Fas على سطح الخلية من جهاز جولجي؛ تحفيز تشكيل APAF-1؛ تحفيز التعبير كاسباس 6؛ انتقال جزء من جزيئات الجين p53 نفسه إلى الميتوكوندريا مع إطلاق السيتوكروم C لاحقًا.

إحدى الآليات الأساسية لموت الخلايا المبرمج هي تخليق وتفعيل المركبات المسببة للاستماتة من عائلة Bcl-2. لأول مرة، تم وصف بروتين من عائلة Bcl-2 على أنه جين ورم في سرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا البائية، مما أدى إلى تكوين استنساخ للورم عن طريق زيادة بقاء الخلايا السرطانية. . حاليًا، تضم عائلة Bcl-2 مجموعة من البروتينات ذات التركيبات المورفولوجية المتشابهة وتنقسم إلى مجموعتين: محفزات موت الخلايا المبرمج ومثبطات موت الخلايا المبرمج. يتم اتخاذ قرار قتل الخلية بناءً على الهيمنة النسبية للمثبطات النشطة أو المروجين لموت الخلايا المبرمج. تعتمد آلية العمل على عمل البروتينات المؤيدة للاستماتة من عائلة Bcl-2، والتي تشكل قنوات ضخمة مؤقتة بدلاً من القنوات الفسيولوجية (Ca2+، O2، Na+/K+)، والتي من خلالها يبدأ السيتوكروم C وعوامل الاستماتة الأخرى. يتدفق. مطلوب السيتوكروم C لتشكيل الأبوبتوسوم، حيث يتم تنشيط كاسباس 9.

هناك مسار موت الخلايا المبرمج الناجم عن الإجهاد والذي ينشط كاسباس 9 من خلال مجمع Apaf-1 (عامل تنشيط الأنزيم البروتيني المبرمج). تسمح التغييرات المطابقة في Apaf-1 الناجم عن السيتوكروم C من الميتوكوندريا التالفة وATP بتوظيف عامل كاسباس 9 من خلال مجالهم المشترك. يتسبب Caspase 9 من الأبوبتوسوم بدوره في تنشيط المستجيب K(3,7)، الذي يبدأ التحلل البروتيني المكثف ويطلق DNase المرتبط به، والذي يدمر الكروماتين. تجدر الإشارة بشكل خاص إلى دور بروتين Bid، وهو رابط بين مسارين للاستماتة - الميتوكوندريا ومسار "مستقبل الموت" (تأثيرات K8).

في الوقت الحالي، تعتبر دراسة عملية موت الخلايا المبرمج ذات أهمية كبيرة في الطب. يلعب تعطيل عمليات الموت الفسيولوجية دورا هاما في تطور الحالات المرضية، بما في ذلك السرطان وأمراض المناعة الذاتية.

حاليًا، من المعروف أن العديد من الأمراض المرتبطة بزيادة موت الخلايا المبرمج: سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي، وسرطان الجهاز التناسلي لدى النساء والرجال (المبيض، البروستاتا)، التهاب كبيبات الكلى، الالتهابات الفيروسية (الفيروس الغدي، فيروس الهربس، فيروس الجدري). وكذلك الأمراض المرتبطة بتثبيط عمليات موت الخلايا المبرمج: الإيدز، والأمراض التنكسية العصبية (الزهايمر، باركنسون)، وأمراض الكبد السامة، وانحطاطات المخيخ، وما إلى ذلك.

دراسة آليات موت الخلايا المبرمج تعطينا أفكارا حول تطور بعض الأمراض ومسارها. بالفعل يمكننا الآن استخدام هذه المعرفة للوقاية من الأمراض في مراحل مختلفة من التسبب في المرض (التصحيح والتنظيم).

موت الخلايا المبرمج هو عملية مهمة جدًا في تكوين كل كائن حي. تتيح لنا هذه العملية الحفاظ على التوازن الداخلي، والتحكم في النمو والتطور السليم للجسم؛ وبدون آلية موت الخلايا المبرمج، سيكون هناك فوضى في جسمنا، وعدد كبير من التغيرات الجينية، وانقسام الخلايا العشوائي.

فهرس:

1. فلاديميرسكايا إي.بي. آليات موت الخلايا المبرمج / إ.ب. فلاديميرسكايا // أمراض الدم ونقل الدم. – 2002. – ت.47، العدد 2، – ص35 – 40.

2. روبنسون إم.في. موت الخلايا المبرمج لخلايا الجهاز المناعي / M.V. Robinson, M.A. تروفاكين // التقدم في علم الأحياء الحديث. – 1991. – المجلد الثالث العدد. 2. – ص 246 – 259.

3. آدامز ج.م. طرق الموت: مسارات متعددة إلى موت الخلايا المبرمج / ج.م. آدامز // الجينات والتنمية/ - 2003. – ن 17. – ص 2481 – 2495.

4. Itoh K. الدور المركزي للميتوكوندريا وp53 في موت الخلايا المبرمج بوساطة فاس للخلايا الليفية الزليلية الروماتويدية / K. Itoh، H. Hase، H. Kojima et al. // أمراض الروماتيزم. – 2004. – ن 43. – ص.277-285.

5. & Newton K. Caspases لا يشير فقط إلى موت الخلايا المبرمج ولكن أيضًا التنشيط الناجم عن المستضد في خلايا الجهاز المناعي / K. Newton، A. Strasser // الجينات والتنمية. – 2003. – المجلد 17، العدد 7. – ص819 – 825.

يجب أن يُفهم مصطلح "موت الخلايا المبرمج" على أنه العملية الفسيولوجية لموت الخلايا، والتي يتم تحفيزها استجابةً للإشارات الفسيولوجية أو يتم ضمانها من خلال إدراج برنامج وراثي خاص. من الناحية الشكلية، تتميز هذه العملية بضغط الكروماتين وتقسيم الحمض النووي إلى أجزاء وتغييرات في بنية غشاء الخلية. ونتيجة لذلك، يتم تدمير الخلية وبلعمتها دون ظهور علامات التهاب، وهو ما لا يؤثر فعليًا على الأنسجة المحيطة.

الدور البيولوجي

موت الخلايا المبرمج مهم للغاية لأداء الجسم الطبيعي.

يلعب موت الخلايا المبرمج دورًا مهمًا في الأداء الطبيعي للكائنات الحية، فهو يضمن:

• التطور أثناء مرحلة التطور الجنيني.
• تنظيم عدد الخلايا وتكوينها في كائن ناضج؛
• تمايز الخلايا.
• تدمير الخلايا القديمة التي تتوقف عن أداء وظائفها؛
• التغيرات الهرمونية.
• قمع نمو الورم.
• إعدام الخلايا ذات العيوب الوراثية؛
• القضاء على العوامل الأجنبية (الفيروسات والبكتيريا والفطريات وغيرها).

يؤدي عدم تنظيم موت الخلايا إلى تطور:

• اصابات فيروسية؛
• الأمراض العصبية (،)؛
• أمراض الدم (،).

وتجدر الإشارة إلى أنه في بعضها يتم تقليل وظيفة موت الخلايا المبرمج، وفي حالات أخرى، على العكس من ذلك، يتم زيادتها.

• ويعتقد أن تثبيط موت الخلايا المبرمج مهم لتطور الورم. يمكن أن تصبح الخلايا السرطانية مقاومة لها بسبب زيادة التعبير عن العوامل المضادة لموت الخلايا المبرمج أو نتيجة لطفرات في الجينات.
• لوحظ انخفاض في موت الخلايا المبرمج في عمليات المناعة الذاتية، عندما لا يتم تدمير الخلايا التائية ذاتية العدوان بواسطة الجهاز المناعي. وهذا يؤدي إلى تلف أنسجة الجسم نفسه.
• زيادة موت الخلايا المبرمج يؤثر سلبا أيضا على صحة الإنسان. قد يترافق ذلك مع زيادة موت الخلايا الأولية لنخاع العظم من السلالة المكونة للدم الحمراء والبيضاء، مما يؤدي إلى فقر الدم اللاتنسجي.

وبالتالي، فإن موت الخلايا المبرمج يعمل كآلية عامة لموت الخلايا، سواء أثناء العمليات الفسيولوجية أو المرضية.

آليات التطوير

يحدث موت الخلايا المبرمج على ثلاث مراحل متتالية:

1. اداة الحث.
2. فعال.
3. انحلال.

في المرحلة الأولى، يتم استقبال الإشارة والمراحل الأولية لإرسالها. ويتم ذلك باستخدام آلية مستقبلية تحت تأثير العوامل الخارجية أو من خلال التنشيط الداخلي.

تسمى المستقبلات التي تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج بمستقبلات الموت. لديهم مجالات خاصة داخلهم، والتفاعل معها يؤدي إلى ظهور إشارات خاصة داخل الخلايا.

ويرتبط المسار الداخلي لتفعيل هذه العملية بالتغيرات التي تحدث في الميتوكوندريا. وهو حساس لنقص عوامل النمو أو الهرمونات أو السيتوكينات. يمكن أن تتأثر أيضًا بما يلي:

• نقص الأكسجة.
• انخفاض حرارة الجسم.
• غزو ​​الفيروس
• التشعيع.
• الشوارد الحرة.

كل هذه العوامل يمكن أن تسبب إعادة هيكلة الغشاء الداخلي للميتوكوندريا، ونتيجة لذلك يتم فتح المسام ويتم إطلاق المواد المؤيدة للاستماتة. من خلال بنيتها، هذه البروتينات هي التي تؤدي إلى مسار موت الخلايا المبرمج المعتمد على الكاسبيز وتحفز انقسام الحمض النووي إلى أجزاء مع تكثيف مناطق الكروماتين المحيطية.

خلال مرحلة المستجيب، يتم تنشيط إنزيمات موت الخلايا المبرمج الرئيسية، الكاسبيز. لديهم نشاط التحلل البروتيني وتحطيم البروتينات في بقايا الأسبارتيك. نتيجة لنشاطها، يحدث تدمير هائل للبروتين في الخلية وتتطور تغييرات لا رجعة فيها.

في المرحلة الأخيرة، تتحقق الآليات الأساسية لموت الخلايا. يؤدي هذا إلى تنشيط إنزيمات نوكلياز الداخلية، التي يؤدي نشاطها إلى تدهور الحمض النووي. بعد ذلك، يتم إعادة تنظيم الهيكل الخلوي وتتحول الخلية إلى أجسام موت الخلايا المبرمج، والتي تظهر على سطحها علامات البلعمة. في المرحلة الأخيرة، يتم امتصاص هذه الخلايا عن طريق البلاعم.

تنظيم موت الخلايا المبرمج

يعد ضعف موت الخلايا المبرمج أحد العوامل التي تزيد من خطر الإصابة بالإيدز.

كل آلية من آليات موت الخلايا المبرمج لها تنظيمها الخاص:

• يتم تنظيم مسار الميتوكوندريا بواسطة بروتينات من عائلة Bcl-2. أنها تؤثر على نفاذية غشاء الميتوكوندريا ويمكن أن تخفف أو تحفز موت الخلايا المبرمج. ويتم ذلك عن طريق التحكم في إطلاق السيتوكروم C.
• يحدث تنظيم آلية مستقبلات موت الخلية عن طريق التحكم في نشاط الكاسبيز.

يسمح موت الخلايا المبرمج للجسم بالحفاظ على التوازن الفسيولوجي ومقاومة التأثيرات الخارجية المختلفة. وهكذا، كل يوم في جسم الإنسان، تموت عشرات المليارات من الخلايا نتيجة الموت المبرمج، ولكن يتم تعويض هذه الخسائر بسرعة عن طريق تكاثر الخلايا. الكتلة الإجمالية للخلايا التي يتم تدميرها سنويًا عن طريق موت الخلايا المبرمج تساوي وزن جسم الإنسان.

يوفر الموقع معلومات مرجعية لأغراض إعلامية فقط. ويجب أن يتم تشخيص وعلاج الأمراض تحت إشراف أخصائي. جميع الأدوية لها موانع. مطلوب التشاور مع متخصص!

ما هو موت الخلايا المبرمج؟

موت الخلايا المبرمج– موت الخلايا الفسيولوجية، وهو نوع من التدمير الذاتي المبرمج وراثيا.

يُترجم مصطلح "موت الخلايا المبرمج" من اليونانية إلى "السقوط". وقد أطلق مؤلفو المصطلح هذا الاسم على عملية موت الخلايا المبرمج لأن سقوط الأوراق الذابلة في الخريف يرتبط بها. بالإضافة إلى ذلك، فإن الاسم نفسه يصف العملية بأنها فسيولوجية وتدريجية وغير مؤلمة على الإطلاق.

في الحيوانات، عادة ما يكون أبرز مثال على موت الخلايا المبرمج هو اختفاء ذيل الضفدع أثناء التحول من الشرغوف إلى البالغ.

عندما يكبر الضفدع، يختفي الذيل تمامًا، حيث تخضع خلاياه إلى موت الخلايا المبرمج التدريجي - الموت المبرمج، وامتصاص الخلايا الأخرى للعناصر المدمرة.

تحدث ظاهرة موت الخلايا المبرمج وراثيا في جميع حقيقيات النوى (الكائنات التي تحتوي خلاياها على نواة). بدائيات النوى (البكتيريا) لها نظير غريب لموت الخلايا المبرمج. يمكننا القول أن هذه الظاهرة مميزة لجميع الكائنات الحية، باستثناء أشكال الحياة الخاصة قبل الخلوية مثل الفيروسات.

يمكن أن تخضع كل من الخلايا الفردية (المعيبة عادةً) والتكتلات بأكملها إلى موت الخلايا المبرمج. هذا الأخير هو سمة خاصة من التطور الجنيني. على سبيل المثال، أثبتت تجارب الباحثين أنه بسبب موت الخلايا المبرمج أثناء التطور الجنيني، تختفي الأغشية الموجودة بين أصابع الدجاج.

يقول العلماء أنه عند البشر، تنشأ أيضًا التشوهات الخلقية مثل اندماج أصابع اليدين والقدمين بسبب اضطراب موت الخلايا المبرمج الطبيعي في المراحل المبكرة من التطور الجنيني.

تاريخ اكتشاف نظرية موت الخلايا المبرمج

بدأت دراسة آليات وأهمية موت الخلايا المبرمج وراثيا في ستينيات القرن الماضي. اهتم العلماء بحقيقة أن التركيب الخلوي لمعظم الأعضاء طوال حياة الكائن الحي هو نفسه تقريبًا، لكن دورة حياة أنواع الخلايا المختلفة تختلف بشكل كبير. في هذه الحالة، يتم استبدال العديد من الخلايا باستمرار.

وبالتالي، يتم الحفاظ على الثبات النسبي للتركيب الخلوي لجميع الكائنات الحية من خلال التوازن الديناميكي لعمليتين متعارضتين - تكاثر الخلايا (الانقسام والنمو) والموت الفسيولوجي للخلايا المتقادمة.

يعود تأليف المصطلح إلى علماء بريطانيين - J. Kerr و E. Wiley و A. Kerry، الذين طرحوا لأول مرة وأثبتوا مفهوم الفرق الأساسي بين الموت الفسيولوجي للخلايا (موت الخلايا المبرمج) وموتها المرضي (نخر). .

في عام 2002، حصل علماء مختبر كامبريدج، علماء الأحياء س. برينر، ج. سولستون، و ر. هورويتز، على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لاكتشافهم الآليات الأساسية للتنظيم الجيني لتطور الأعضاء ودراسة موت الخلايا المبرمج.

اليوم، يتم تخصيص عشرات الآلاف من الأعمال العلمية لنظرية موت الخلايا المبرمج، وتكشف عن الآليات الأساسية لتطورها على المستويات الفسيولوجية والوراثية والكيميائية الحيوية. ويجري البحث النشط عن المنظمين.

من الأمور ذات الأهمية الخاصة الدراسات التي تتيح التطبيق العملي لتنظيم موت الخلايا المبرمج في علاج أمراض الأورام وأمراض المناعة الذاتية والحثل العصبي.

آلية

لم تتم دراسة آلية تطور موت الخلايا المبرمج بشكل كامل حتى الآن. وقد ثبت أن هذه العملية يمكن أن تحدث عن طريق تركيزات منخفضة من معظم المواد التي تسبب النخر.

ومع ذلك، في معظم الحالات، يحدث موت الخلايا المبرمج وراثيًا عند تلقي إشارات من الجزيئات - المنظمات الخلوية، مثل:

• الهرمونات.
• المستضدات.
• الأجسام المضادة وحيدة النسيلة، الخ.

يتم إدراك إشارات موت الخلايا المبرمج من خلال مستقبلات خلوية متخصصة، والتي تؤدي إلى مراحل متتالية من العمليات الكيميائية الحيوية المعقدة داخل الخلايا.

من المعتاد أن إشارة تطور موت الخلايا المبرمج يمكن أن تكون إما وجود مواد منشطة أو عدم وجود مركبات معينة تمنع تطور موت الخلايا المبرمج.

لا تعتمد استجابة الخلية للإشارة على قوتها فحسب، بل تعتمد أيضًا على الحالة الأولية العامة للخلية، والسمات المورفولوجية لتمايزها، والمرحلة التي تمر بها دورة الحياة.

إحدى الآليات الأساسية لموت الخلايا المبرمج في مرحلة تنفيذها هي تدهور الحمض النووي، مما يؤدي إلى التجزئة النووية. ردا على تلف الحمض النووي، يتم إطلاق ردود فعل وقائية تهدف إلى استعادتها.

تؤدي المحاولات الفاشلة لاستعادة الحمض النووي إلى استنفاد الطاقة الكاملة للخلية، مما يصبح السبب المباشر لموتها.

آلية موت الخلايا المبرمج - فيديو

المراحل والمراحل

هناك ثلاث مراحل فسيولوجية لموت الخلايا المبرمج:
1. التشوير (تنشيط المستقبلات المتخصصة).
2. المستجيب (تشكيل مسار موت الخلايا المبرمج واحد من إشارات المستجيب غير المتجانسة، وإطلاق سلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية المعقدة).
3. الجفاف (حرفيا الجفاف - موت الخلايا).

وبالإضافة إلى ذلك، هناك مرحلتان من العملية تتميز شكليا:
1. المرحلة الأولى - ما قبل موت الخلايا المبرمج. في هذه المرحلة، يتناقص حجم الخلية بسبب انكماشها، وتحدث تغيرات عكسية في النواة (ضغط الكروماتين وتراكمه على طول محيط النواة). في حالة التعرض لمنظمات محددة معينة، يمكن إيقاف موت الخلايا المبرمج، وسوف تستأنف الخلية عملها الطبيعي.

2. المرحلة الثانية هي موت الخلايا المبرمج نفسه. داخل الخلية تحدث تغيرات جسيمة في جميع عضياتها، لكن التحولات الأكثر أهمية تحدث في النواة وعلى سطح غشاءها الخارجي. يفقد غشاء الخلية الزغب والطي الطبيعي، وتتشكل الفقاعات على سطحه - تبدو الخلية وكأنها تغلي، ونتيجة لذلك تتفكك إلى ما يسمى بالأجسام الأبوطوزية، التي تمتصها الخلايا البلعمية الأنسجة و/أو الخلايا المجاورة.

عادة ما تستغرق عملية موت الخلايا المبرمج المحددة شكليا من ساعة إلى ثلاث ساعات.

نخر الخلايا وموت الخلايا المبرمج. أوجه التشابه والاختلاف

يشير المصطلحان النخر وموت الخلايا المبرمج إلى التوقف الكامل لنشاط الخلية. ومع ذلك، يشير موت الخلايا المبرمج إلى الموت الفسيولوجي، ويشير النخر إلى موته المرضي.

موت الخلايا المبرمج هو توقف مبرمج وراثيًا عن الوجود، أي أنه بحكم التعريف له سبب داخلي للتطور، بينما يحدث النخر نتيجة لتأثير عوامل قوية للغاية خارج الخلية:

• نقص العناصر الغذائية
• التسمم بالسموم وما إلى ذلك.

يتميز موت الخلايا المبرمج بعملية تدريجية ومرحلية، في حين يحدث النخر بشكل أكثر حدة، ويكاد يكون من المستحيل التمييز بوضوح بين المراحل.

بالإضافة إلى ذلك، فإن موت الخلايا أثناء عمليتي النخر وموت الخلايا المبرمج يختلف شكلياً - فالأولى تتميز بتورمها، وأثناء الثانية تتقلص الخلية وتتكاثف أغشيتها.

أثناء موت الخلايا المبرمج، يحدث موت العضيات الخلوية، لكن الغشاء يظل سليمًا، بحيث يتم تشكيل ما يسمى بأجسام موت الخلايا المبرمج، والتي يتم امتصاصها لاحقًا بواسطة الخلايا المتخصصة - البلاعم أو الخلايا المجاورة.

في حالة النخر، يتمزق غشاء الخلية وتخرج محتويات الخلية. يبدأ رد الفعل الالتهابي.

إذا تعرض عدد كبير بما فيه الكفاية من الخلايا للنخر، فإن الالتهاب يظهر في أعراض سريرية مميزة معروفة منذ العصور القديمة، مثل:

• ألم؛
• احمرار (تمدد الأوعية الدموية في المنطقة المصابة)؛
• تورم (وذمة التهابية) ؛
• زيادة محلية وأحيانا عامة في درجة الحرارة؛
• خلل وظيفي أكثر أو أقل وضوحًا في العضو الذي حدث فيه النخر.

الأهمية البيولوجية

الأهمية البيولوجية لموت الخلايا المبرمج هي كما يلي:
1. تنفيذ التطور الطبيعي للجسم أثناء مرحلة التطور الجنيني.
2. منع تكاثر الخلايا المتحورة.

3. تنظيم الجهاز المناعي.
4. منع الشيخوخة المبكرة للجسم.

تلعب هذه العملية دورًا رائدًا في تكوين الجنين، نظرًا لأن العديد من الأعضاء والأنسجة تخضع لتحولات كبيرة أثناء التطور الجنيني. تنجم العديد من العيوب الخلقية عن عدم كفاية نشاط موت الخلايا المبرمج.

باعتبارها تدميرًا ذاتيًا مبرمجًا للخلايا المعيبة، تعد هذه العملية دفاعًا طبيعيًا قويًا ضد السرطان. على سبيل المثال، يقوم فيروس الورم الحليمي البشري بحظر المستقبلات الخلوية المسؤولة عن موت الخلايا المبرمج، وبالتالي يؤدي إلى تطور سرطان عنق الرحم وبعض الأعضاء الأخرى.

بفضل هذه العملية، يحدث التنظيم الفسيولوجي لاستنساخ الخلايا اللمفاوية التائية المسؤولة عن المناعة الخلوية للجسم. الخلايا غير القادرة على التعرف على بروتينات الجسم (وحوالي 97٪ منها تنضج في المجموع) تخضع لموت الخلايا المبرمج.

يؤدي قصور موت الخلايا المبرمج إلى أمراض المناعة الذاتية الشديدة، في حين أن تعزيزه ممكن في حالات نقص المناعة. على سبيل المثال، ترتبط شدة مرض الإيدز بتكثيف هذه العملية في الخلايا الليمفاوية التائية.

بالإضافة إلى ذلك، فإن لهذه الآلية أهمية كبيرة لعمل الجهاز العصبي: فهي مسؤولة عن التكوين الطبيعي للخلايا العصبية، ويمكن أن تتسبب أيضًا في التدمير المبكر للخلايا العصبية في مرض الزهايمر.

إحدى نظريات شيخوخة الجسم هي نظرية موت الخلايا المبرمج. لقد ثبت بالفعل أنه أساس الشيخوخة المبكرة للأنسجة، حيث يظل موت الخلايا لا رجعة فيه (الأنسجة العصبية، خلايا عضلة القلب). من ناحية أخرى، يمكن أن يساهم عدم كفاية موت الخلايا المبرمج في تراكم الخلايا الهرمة في الجسم، والتي تموت عادةً من الناحية الفسيولوجية ويتم استبدالها بخلايا جديدة (الشيخوخة المبكرة للنسيج الضام).

دور نظرية موت الخلايا المبرمج في الطب

يتمثل دور نظرية موت الخلايا المبرمج في الطب في إمكانية إيجاد طرق لتنظيم هذه العملية لعلاج والوقاية من العديد من الحالات المرضية الناجمة عن إضعاف أو على العكس من ذلك تعزيز موت الخلايا المبرمج.

يتم إجراء البحوث في وقت واحد في العديد من الاتجاهات. بادئ ذي بدء، تجدر الإشارة إلى البحث العلمي في مجال الطب المهم مثل علم الأورام. نظرًا لأن نمو الورم يحدث بسبب خلل في الموت المبرمج وراثيًا للخلايا المتحولة، تتم دراسة إمكانية تنظيم محدد لموت الخلايا المبرمج، مع زيادة نشاطها في الخلايا السرطانية.

يعتمد عمل بعض أدوية العلاج الكيميائي المستخدمة على نطاق واسع في علاج الأورام على تعزيز عمليات موت الخلايا المبرمج. وبما أن الخلايا السرطانية أكثر عرضة لهذه العملية، يتم اختيار جرعة من المادة تكون كافية لقتل الخلايا المرضية، ولكنها غير ضارة نسبيًا للخلايا الطبيعية.

من المهم أيضًا بالنسبة للطب إجراء دراسات تدرس دور موت الخلايا المبرمج في انحطاط أنسجة عضلة القلب تحت تأثير فشل الدورة الدموية. نشرت مجموعة من العلماء الصينيين (Lv X، Wan J، Yang J، Cheng H، Li Y، Ao Y، Peng R) بيانات تجريبية جديدة تثبت إمكانية تقليل موت الخلايا المبرمج بشكل مصطنع في الخلايا العضلية القلبية عن طريق إدخال مواد مثبطة معينة.

إذا أمكن تطبيق الأبحاث النظرية على الأشياء المختبرية على الممارسة السريرية، فسيكون ذلك خطوة كبيرة إلى الأمام في مكافحة أمراض القلب التاجية. يحتل هذا المرض المرتبة الأولى بين أسباب الوفاة في جميع البلدان المتقدمة للغاية، وبالتالي فإن الانتقال من النظرية إلى الممارسة سيكون من الصعب المبالغة في تقديره.

هناك اتجاه آخر واعد للغاية وهو تطوير طرق لتنظيم هذه العملية لإبطاء شيخوخة الجسم. يتم إجراء بحث نظري لإنشاء برنامج يجمع بين زيادة نشاط موت الخلايا المبرمج للخلايا المتقدمة في السن وفي نفس الوقت زيادة تكاثر العناصر الخلوية الشابة. وقد تم إحراز بعض التقدم هنا على المستوى النظري، لكن الانتقال من الحلول النظرية إلى الحلول العملية لا يزال بعيدا.

بالإضافة إلى ذلك، يتم إجراء أبحاث علمية واسعة النطاق في المجالات التالية:

• الحساسية.
• علم المناعة؛
• علاج الأمراض المعدية.
• زراعة الأعضاء.

وهكذا، في المستقبل القريب، سنشهد إدخال الأدوية الطبية الجديدة بشكل أساسي في الممارسة العملية، والتي ستتغلب على العديد من الأمراض.

موت الخلايا المبرمج هو موت الخلايا المبرمج (الذي يبدأ تحت تأثير عوامل خارج الخلايا أو داخل الخلايا) حيث تلعب الآليات الخاصة والمبرمجة وراثيًا داخل الخلايا دورًا نشطًا.. وهي، على عكس النخر، عملية نشطة تتطلب بعض اليقين استهلاك الطاقة. في البداية، حاولوا التمييز بين المفاهيم " موت الخلايا المبرمج" و " موت الخلايا المبرمج": المصطلح الأول يشمل القضاء على الخلايا في مرحلة التطور الجنيني، والثاني - الموت المبرمج للخلايا المتمايزة الناضجة فقط. لقد أصبح من الواضح الآن أنه لا يوجد أي تطبيق عملي في ذلك (آليات تطور موت الخلايا هي نفسها) وأصبح المفهومان مترادفين، على الرغم من أن هذا الارتباط لا جدال فيه.

قبل أن نبدأ في تقديم مادة عن دور موت الخلايا المبرمج في حياة الخلية (والكائن الحي) في الظروف الطبيعية والمرضية، سننظر في آلية موت الخلايا المبرمج. يمكن تقديم تنفيذها في شكل تطور تدريجي للمراحل التالية:

المرحلة 1 – مرحلة البدء (التحريض). .

اعتمادًا على أصل الإشارة المحفزة لموت الخلايا المبرمج، هناك:

المحفزات داخل الخلايا من موت الخلايا المبرمج. من بينها، الأكثر شهرة تشمل أنواع مختلفة من الإشعاع، H + الزائد، وأكسيد النيتريك، والجذور الحرة للأكسجين والدهون، وارتفاع الحرارة، وما إلى ذلك. كل منهم يمكن أن يسبب مختلف تلف الكروموسوم(تكسر الحمض النووي، واضطرابات في تكوينه، وما إلى ذلك) و الأغشية داخل الخلايا(وخاصة الميتوكوندريا). وهذا هو، في هذه الحالة، سبب موت الخلايا المبرمج هو "الحالة غير المرضية للخلية نفسها" (Mushkambirov N.P.، Kuznetsov S.L.، 2003). علاوة على ذلك، يجب أن يكون الضرر الذي يلحق بهياكل الخلايا قويًا جدًا، ولكنه ليس مدمرًا. يجب أن تحتفظ الخلية بالطاقة والموارد المادية لتنشيط جينات موت الخلايا المبرمج وآليات المستجيب لها. يمكن تحديد المسار داخل الخلايا لتحفيز موت الخلايا المبرمج على أنه " موت الخلايا المبرمج من الداخل»;

المحفزات عبر الغشاء من موت الخلايا المبرمج، أي أنه في هذه الحالة يتم تنشيطه عن طريق "الإشارات" الخارجية التي تنتقل عبر الغشاء أو (في كثير من الأحيان) المستقبلات داخل الخلايا. قد تكون الخلية قابلة للحياة تمامًا، ولكن من وجهة نظر الكائن الحي بأكمله أو التحفيز "الخاطئ" للاستموات، يجب أن تموت. ويسمى هذا النوع من موت الخلايا المبرمج " موت الخلايا المبرمج عند القيادة».

تنقسم المحفزات عبر الغشاء إلى:

« سلبي» إشارات. من أجل الأداء الطبيعي للخلية، وتنظيم انقسامها وتكاثرها، من الضروري التأثير عليها من خلال مستقبلات المواد النشطة بيولوجيا المختلفة: عوامل النمو، السيتوكينات، والهرمونات. ومن بين التأثيرات الأخرى، أنها تثبط آليات موت الخلايا. ومن الطبيعي أن يؤدي نقص أو غياب هذه المواد النشطة بيولوجيا إلى تنشيط آليات موت الخلايا المبرمج؛

« إيجابي» إشارات. يمكن لجزيئات الإشارة، مثل TNFα، والجلوكوكورتيكويدات، وبعض المستضدات، وبروتينات الالتصاق، وما إلى ذلك، بعد التفاعل مع المستقبلات الخلوية، أن تؤدي إلى تحفيز برنامج موت الخلايا المبرمج.

توجد على أغشية الخلايا مجموعة من المستقبلات التي تتمثل مهمتها في نقل إشارة لتطوير موت الخلايا المبرمج، وهي الوظيفة الرئيسية، وربما حتى الوحيدة. هذه، على سبيل المثال، بروتينات مجموعة DR (مستقبلات الموت - " مستقبلات الموت"): د3، د4، د5. وأكثرها دراسة هو مستقبل فاس، الذي يظهر على سطح الخلايا (خلايا الكبد) تلقائيا أو تحت تأثير التنشيط (الخلايا الليمفاوية الناضجة). يقوم مستقبل Fas، عند تفاعله مع مستقبل Fas (الربيطة) للخلية التائية القاتلة، بإطلاق برنامج موت الخلية المستهدفة. ومع ذلك، فإن تفاعل مستقبل Fas مع رابطة Fas في المناطق المعزولة من الجهاز المناعي ينتهي بموت T-killer نفسه (انظر أدناه).

يجب أن نتذكر أن بعض الجزيئات التي تشير إلى موت الخلايا المبرمج، اعتمادًا على الموقف، يمكنها، على العكس من ذلك، منع تطور موت الخلايا المبرمج. التناقض(المظهر المزدوج للصفات المعاكسة) هو سمة من سمات TNF و IL-2 و interferon γ وما إلى ذلك.

على أغشية كريات الدم الحمراء والصفائح الدموية وخلايا الدم البيضاء، وكذلك خلايا الرئة والجلد، وخاصة مستضدات العلامة. أنها توليف الفسيولوجية الأجسام المضادة الذاتيةوهم يقومون بالدور أوبسونين، تعزيز البلعمة لهذه الخلايا، أي. يحدث موت الخلايا عن طريق البلعمة الذاتية. اتضح أن المستضدات العلامة تظهر على سطح الخلايا "القديمة" (التي مرت بتطورها الجيني) والخلايا التالفة، في حين أن الخلايا الشابة وغير التالفة لا تحتوي عليها. تسمى هذه المستضدات "المستضدات المميزة للشيخوخة والخلايا التالفة" أو "بروتين النطاق الثالث". يتم التحكم في ظهور بروتين النطاق الثالث بواسطة جينوم الخلية. ولذلك، يمكن اعتبار البلعمة الذاتية كبديل لموت الخلايا المبرمج.

مختلطإشارات. هذا هو التأثير المشترك لإشارات المجموعتين الأولى والثانية. على سبيل المثال، يحدث موت الخلايا المبرمج في الخلايا الليمفاوية التي يتم تنشيطها بواسطة الميتوغون (إشارة إيجابية) ولكن ليس على اتصال مع المستضد (إشارة سلبية).

المرحلة 2 – مرحلة البرمجة (التحكم والتكامل في آليات موت الخلايا المبرمج).

تتميز هذه المرحلة بعمليتين متعارضتين تمامًا يتم ملاحظتهما بعد البدء. إما أن يحدث:

تنفيذ إشارة الزناد لموت الخلايا المبرمج من خلال تفعيل برنامجها (المؤثرات هي الكاسبيزات والنوكليازات الداخلية) ؛

تم حظر تأثير محفز موت الخلايا المبرمج.

هناك خياران رئيسيان، ولكن لا يستبعد أحدهما الآخر، لتنفيذ مرحلة البرمجة (الشكل 14):

أرز. 14. سلسلة Caspase وأهدافها

R - مستقبلات الغشاء. K – كاسباس، AIF – بروتياز الميتوكوندريا. يقتبس C - السيتوكروم ج، Apaf-1 - بروتين السيتوبلازم، IAPs - مثبطات كاسباس

1. يتم تحقيق النقل المباشر للإشارة (المسار المباشر لتفعيل آليات المستجيب لموت الخلايا المبرمج الذي يتجاوز جينوم الخلية) من خلال:

البروتينات المحولة. على سبيل المثال، هذه هي الطريقة التي يتم بها تحفيز موت الخلايا المبرمج بواسطة الخلايا التائية القاتلة. يقوم بتنشيط كاسباس 8 (بروتين المحول). قد يعمل TNF بالمثل؛

السيتوكروم C والبروتياز AIF (بروتياز الميتوكوندريا). يخرجون من الميتوكوندريا التالفة وينشطون الكاسبيز 9؛

الجرانيمات. تقوم الخلايا التائية القاتلة بتصنيع بروتين بيرفورين، الذي يشكل قنوات في بلازما الخلية المستهدفة. تدخل الإنزيمات المحللة للبروتين الخلية عبر هذه القنوات. الجرانيمات، يفرزها نفس T-killer ويقومون بتشغيل سلسلة شبكة caspase.

2. نقل الإشارات غير المباشرة. ويتم تنفيذه باستخدام جينوم الخلية عن طريق:

قمع الجينات التي تتحكم في تخليق البروتينات التي تمنع موت الخلايا المبرمج (الجينات Bcl-2، Bcl-XL، وما إلى ذلك). تعد بروتينات Bcl-2 الموجودة في الخلايا الطبيعية جزءًا من غشاء الميتوكوندريا وتغلق القنوات التي يخرج من خلالها السيتوكروم C والبروتياز AIF من هذه العضيات؛

التعبير، وتفعيل الجينات التي تتحكم في تخليق بروتينات منشط موت الخلايا المبرمج (الجينات Bax، Bad، Bak، Rb، P 53، إلخ). وهم بدورهم يقومون بتنشيط الكاسبيز (k-8، k-9).

في التين. يوضح الشكل 14 مخططًا تقريبيًا لمبدأ تفعيل كاسباس. يمكن ملاحظة أنه بغض النظر عن مكان بدء الشلال، فإن النقطة الرئيسية هي الكاسبيز 3. ويتم تنشيطه أيضًا بواسطة الكاسبيز 8 و9. في المجموع، يوجد أكثر من 10 إنزيمات في عائلة الكاسبيز. موضعي في السيتوبلازم في الخلية في حالة غير نشطة (procaspases). لم يتم توضيح موقع جميع الكاسبيزات في هذه السلسلة بشكل كامل، لذا فإن عددًا منها مفقود من الرسم التخطيطي. بمجرد تنشيط الكاسبيزات 3،7،6 (ربما أنواعها الأخرى)، تحدث المرحلة الثالثة من موت الخلايا المبرمج.

المرحلة 3 – مرحلة تنفيذ البرنامج (التنفيذي، المفعول به).

المنفذون المباشرون ("الجلادون" للخلية) هم الكاسبيزات والنوكليازات الداخلية المذكورة أعلاه. أماكن تطبيق عملها (التحلل البروتيني) هي (الشكل 14):

البروتينات السيتوبلازمية – بروتينات الهيكل الخلوي (الفودرين والأكتين). يفسر التحلل المائي للفودرين التغير في سطح الخلية - "تموج" البلازما (ظهور الغزوات والنتوءات عليها) ؛

بروتينات بعض الإنزيمات التنظيمية السيتوبلازمية: فسفوليباز A 2، بروتين كيناز C، وما إلى ذلك؛

البروتينات النووية. يلعب التحلل البروتيني للبروتينات النووية دورًا رئيسيًا في تطور موت الخلايا المبرمج. يتم تدمير البروتينات الهيكلية، وبروتينات إنزيمات التكرار والإصلاح (كينازات بروتين الحمض النووي، وما إلى ذلك)، والبروتينات التنظيمية (pRb، وما إلى ذلك)، والبروتينات المثبطة للنوكلياز الداخلي.

تعطيل المجموعة الأخيرة – تؤدي البروتينات المثبطة للنوكلياز الداخلية إلى تنشيط النواة النووية الثانية "بندقية » موت الخلايا المبرمج. في الوقت الحالي، يتم إنتاج نوويات داخلية، وعلى وجه الخصوص، كاليفورنيا 2+ ، ملغ 2+ - نوكلياز داخلي معتمديعتبر الإنزيم المركزي لموت الخلايا المبرمج. وهو لا يقطع الحمض النووي في أماكن عشوائية، ولكن فقط في مناطق الرابط (المناطق التي تربط بين النيوكليوسومات). لذلك، لا يتم تحلل الكروماتين، بل يتم تجزئته فقط، وهو ما يحدد السمة الهيكلية المميزة لموت الخلايا المبرمج.

بسبب تدمير البروتين والكروماتين في الخلية، يتم تشكيل شظايا مختلفة منها - أجسام موت الخلايا المبرمج. أنها تحتوي على بقايا السيتوبلازم والعضيات والكروماتين وما إلى ذلك.

المرحلة 4 – منصة إزالة الهيئات موت الخلايا المبرمج (شظايا الخلية).

يتم التعبير عن الروابط على سطح الأجسام المبرمجية ويتم التعرف عليها بواسطة مستقبلات الخلايا البلعمية. تتم عملية اكتشاف وامتصاص واستقلاب أجزاء الخلية الميتة بسرعة نسبيًا. وهذا يساعد على منع دخول محتويات الخلية الميتة إلى البيئة وبالتالي، كما ذكرنا أعلاه، لا تتطور العملية الالتهابية. تموت الزنزانة «بهدوء»، من دون أن تزعج «جيرانها» («الانتحار الصامت»).

موت الخلايا المبرمج مهم بالنسبة للكثيرين العمليات الفسيولوجية . المرتبطة موت الخلايا المبرمج:

الحفاظ على عمليات التشكل الطبيعي– موت الخلايا المبرمج أثناء مرحلة التطور الجنيني (الزرع، تكوين الأعضاء) والتحول؛

الحفاظ على التوازن الخلوي(بما في ذلك القضاء على الخلايا المصابة باضطرابات وراثية والمصابة بالفيروسات). يشرح موت الخلايا المبرمج الارتداد الفسيولوجي وتوازن الانقسامات في الأنسجة والأعضاء الناضجة. على سبيل المثال، موت الخلايا في المجموعات السكانية المتكاثرة والمتجددة ذاتيًا - الخلايا الظهارية المعوية، وخلايا الدم البيضاء الناضجة، وخلايا الدم الحمراء. الارتداد المعتمد على الهرمونات - موت بطانة الرحم في نهاية الدورة الشهرية.

اختيار أصناف الخلايا ضمن السكان.على سبيل المثال، تكوين مكون خاص بمستضد معين في الجهاز المناعي والتحكم في تنفيذ آليات المستجيب. بمساعدة موت الخلايا المبرمج، يتم التخلص من مستنسخات الخلايا الليمفاوية غير الضرورية والخطرة على الجسم (العدوانية الذاتية). أظهر مؤخرًا نسبيًا (Griffith TS، 1997) أهمية موت الخلايا المبرمج في حماية المناطق "المميزة مناعيًا" (البيئات الداخلية للعين والخصيتين). عند تجاوز الحواجز النسيجية الدموية لهذه المناطق (وهو ما يحدث نادرًا)، تموت الخلايا اللمفاوية التائية المستجيبة (انظر أعلاه). يتم ضمان تفعيل آليات موتهم من خلال تفاعل رابطة Fas للخلايا الحاجزة مع مستقبلات Fas للخلايا اللمفاوية التائية، وبالتالي منع تطور العدوان الذاتي.

دور موت الخلايا المبرمج في علم الأمراض ويتم عرض أنواع الأمراض المختلفة المرتبطة بضعف موت الخلايا المبرمج في شكل رسم تخطيطي (الشكل 15) والجدول 1.

وبطبيعة الحال، فإن أهمية موت الخلايا المبرمج في علم الأمراض أقل من أهمية النخر (ربما يرجع ذلك إلى عدم وجود مثل هذه المعرفة). ومع ذلك، فإن مشكلتها في علم الأمراض لها أيضًا طبيعة مختلفة قليلاً: يتم تقييمها من خلال شدة موت الخلايا المبرمج - التكثيف أو الضعف في بعض الأمراض.