Oder die Umgehung des programmierten Zelltods von Tumorzellen ist die wichtigste Eigenschaft des malignen Phänotyps.

Normalerweise ist das apoptotische Programm in allen Zellen des Körpers in latenter Form vorhanden, da es ganz offensichtlich ist, dass im Körper unter dem Einfluss verschiedener Faktoren ständig DNA-Schäden auftreten, während eine Zelle den Zellzyklus durchläuft, d. h. Es kommt zu Mutationen.

Es ist bekannt, dass im Laufe des Lebens im menschlichen Körper 10 16 Zellteilungen stattfinden. Spontanmutationen treten mit einer Häufigkeit von 10 6 pro Gen und Zellzyklus auf.

So kann es im Laufe des Lebens eines Menschen durchaus vorkommen, dass jedes Gen etwa 10 Milliarden Mal mutiert (10 16 x 10 6 = 10 10), und täglich treten im Körper bis zu 1 Million somatische Mutationen auf.

Und unter ihnen gibt es zweifellos mögliche, die zu Krebs führen können. Aus dieser Perspektive besteht das Problem bei Krebs nicht so sehr darin, warum er auftritt, sondern darin, warum er so selten auftritt.

Und Krebs tritt trotz ständiger Einwirkung krebserregender Faktoren relativ selten auf, da der Körper über Abwehrmechanismen verfügt, die darauf abzielen, den normalen Genotyp der Zelle zu erhalten. Es ist zu beachten, dass das Schicksal von Zellen mit bestimmten genetischen Schäden unterschiedlich sein kann.

Einige der mutierten Zellen sterben aufgrund einer lebenswichtigen Schädigung ihres Genoms, andere werden wiederhergestellt, einige werden vom Körper selbst durch Apoptose zerstört und schließlich überleben einige der mutierten Zellen und können im Verlauf der Reproduktion zu a werden Quelle der Anhäufung potenziell onkogener Mutationen und der Entstehung von Krebs.

Normalerweise wird der genetische Fundus einer Zelle trotz seiner Fragilität durch einen leistungsstarken Enzymapparat geschützt, der häufig für die Erkennung mutierter und veränderter DNA-Abschnitte und deren Wiederherstellung sorgt.

Bei der DNA-Reparatur werden mutierte Nukleotide mithilfe von Endo- und Exonukleasen „herausgeschnitten“, ein normaler Abschnitt der DNA unter Beteiligung der DNA-Polymerase synthetisiert und der wiederhergestellte Abschnitt unter der Wirkung des Enzyms Ligase in die DNA-Kette eingefügt. Dadurch wird die ursprüngliche genetisch programmierte Nukleotidsequenz des beschädigten Strangs wiederhergestellt (Abb. 3.12).

Abbildung 3.12. DNA-Schadensreparaturschema und Mutationsbildung [Novik A.L., 2004].

Wenn die Aktivität von Reparatur- und Wiederherstellungssystemen unzureichend ist und DNA-Schäden erhalten bleiben, wird in solchen Zellen der programmierte Zelltod induziert, der zur Zerstörung führt, einschließlich mutierter Zellen, die zur bösartigen Transformation fähig sind.

Apoptose (von griech. apoptosis – Abfallen) ist der programmierte Zelltod oder „Zelltod durch Selbstzerstörung“ – ein aktiver, genetisch kontrollierter Prozess. Der Begriff wurde von Kerr J. et al. vorgeschlagen. (1972) bezeichnet Veränderungen, die in einer Zelle während ihres physiologischen Absterbens auftreten und zu einer Abnahme der Zellzahl führen, im Gegensatz zur Mitose, die für eine Zunahme ihrer Zahl sorgt.

Biologische Bedeutung der Apoptose

Die biologische Bedeutung der Apoptose besteht darin, dass sie ein Schlüsselmechanismus zur Aufrechterhaltung der genetischen Homöostase ist, den der Körper nutzt, um Zellen zu entfernen, deren Überleben unerwünscht ist: fremd, defekt, mit Defekten im Genom; mutiert oder mit einem Virus infiziert; mit unzureichender Rezeptorspezifität gegenüber verschiedenen Lebensaktivitätsregulatoren usw.

Im Körper vollenden zu jeder Zeiteinheit Millionen von Zellen ihren Zyklus und trainieren „ihre Zeit“. Um eine „Verstopfung“ des Körpers durch „verbrauchte“, „abgenutzte“ Zellen, die ihre Funktion erfüllt haben, zu verhindern, wurde im Laufe der Evolution ein spezieller Mechanismus zu ihrer Beseitigung entwickelt – die Apoptose.

Die Fähigkeit zur Selbstzerstörung (Apoptose) ist eine wesentliche Eigenschaft von Zellen, um die Gewebehomöostase aufrechtzuerhalten, indem sie ein gewisses Gleichgewicht zwischen Proliferation (Mitose) und Tod aufrechterhält.

Apoptose spielt eine äußerst wichtige Rolle in der Embryogenese, insbesondere bei der Regulierung der Menge an mesodermalem Gewebe während der Organ- und Skelettbildung. Auch die Zerstörung fremder Zellen durch Immunzellen beruht auf dem apoptotischen Mechanismus.

Der Zelltod durch die Art der Apoptose tritt bei vielen physiologischen Prozessen auf: altersbedingte Rückbildung von Organen (Thymus), Atrophie (Prostata nach Kastration), Rückbildung der Hyperplasie bei der normalen Funktion der Eierstöcke und Hoden und schließlich bei der Zerstörung von mutierten Zellen.

Mechanismus der Apoptoseaktivierung

Reife differenzierte Zellen sind normalerweise resistent gegen die Induktion der Apoptose, werden aber nach ihrer Aktivierung empfindlich dafür. Diese Aktivierung wird durch verschiedene äußere Einflüsse über spezifische Rezeptoren und intrazelluläre Signale verursacht, die durch die Expression bestimmter Protoonkogene verursacht werden.

Sie können physiologischer Natur sein – Aktivierung spezieller Killerzytokine, Veränderungen des Hormonstatus (zyklische Veränderungen im Endometrium usw.) und unphysiologischer Natur – intrazelluläre Schäden oder ungünstige Bedingungen (Mangel an Wachstumsfaktoren, DNA-Schäden, Hypoxie usw.). .

Bei den Aktivierungsmechanismen der Apoptose gibt es zwei Hauptphasen: die Induktionsphase (Entscheidungsfindung) und die Ausführungsphase (Ausführung eines Satzes). In der ersten Phase überwacht die Apoptose-Sensorik Abweichungen von der Norm in der intra- und extrazellulären Umgebung und bestimmt das weitere Schicksal der Zelle: Leben oder Sterben.

Eine Klasse von Sensoren sind Zelloberflächenrezeptoren, die Überlebens- oder Todessignale binden. Als solche Signale fungieren verschiedene Zytokine.

Wenn Anomalien festgestellt werden (z. B. DNA-Schäden, Mangel an Wachstumsfaktoren, Hypoxie usw.), wird durch sensorische Regulatoren die zweite Phase der Apoptose ausgelöst – die Ausführung des Satzes. Es beginnt mit der Aktivierung von Caspasen + Enzymen der Cystein-Proteinase-Familie (den sogenannten Ausführungs-Caspasen).

Es gibt zwei grundsätzlich unterschiedliche Wege zur Caspase-Aktivierung. Einer von ihnen wird als Reaktion auf ein aktives Todessignal ausgelöst, das von spezifischen Killerzytokinen der TNF-Gruppe (Tumor-Nekrose-Faktor) an die entsprechenden Rezeptoren (die am häufigsten untersuchten sind Fas), die sogenannten Todesrezeptoren, übertragen wird.

Die durch aktivierte Todesrezeptoren verursachte Apoptose wird als instruktive Apoptose bezeichnet. Im zweiten Weg der Caspase-Aktivierung spielen Mitochondrien eine Schlüsselrolle – die mitochondriale Apoptose.

Dabei führen verschiedene schädigende Effekte zu einer Erhöhung der Permeabilität der Mitochondrienmembran und zur Freisetzung mitochondrialer Proteine ​​(hauptsächlich Cytochrom C) in das Zytoplasma, die durch eine entsprechende Reaktionskaskade Caspasen aktivieren.

Eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Mitochondrienmembranpermeabilität für Cytochrom C spielen Proteine ​​der bcl-2-Familie, die entweder pro-apoptotische oder anti-apoptotische Aktivitäten haben.

Daher gibt es in menschlichen Zellen als Reaktion auf Schäden zwei Mechanismen, die Apoptose auslösen: instruktiv, verursacht durch Todesrezeptoren, und mitochondrial, verursacht durch erhöhte Membranpermeabilität. Zwischen ihnen findet eine gegenseitige Regulierung statt, die es ermöglicht, den Endeffekt zuverlässiger zu erzielen.

Dadurch spalten auf die eine oder andere Weise aktivierte Caspasen proteolytisch die wichtigsten Strukturbestandteile der Zelle, was zur DNA-Fragmentierung und Zellzerstörung führt. In diesem Fall werden das Zytoplasma- und Kernskelett zerstört, Chromosomen abgebaut, der Zellkern fragmentiert, jedoch ohne dass die Zellmembran reißt.

Daher kann eine solche Zelle von Fresszellen und benachbarten Zellen verwertet werden, und selbst ihr massiver Tod führt zu keinen pathologischen Prozessen. Der Prozess der Proteolyse dauert 30–120 Minuten, dann wird die faltige Zelle von Makrophagen absorbiert und verschwindet normalerweise innerhalb von 24 Stunden (Abb. 3.13).

Reis. 3.13. Phagozytose einer apoptotischen Zelle durch einen Makrophagen [Filchenkov A.A., Stoika R.S., 1999]. 1 - fragmentierter Kern; 2 – Fragmente des Zytoplasmas (apoptotische Körper): 3 – Fragmente einer apoptotischen Zelle werden von einem Makrophagen eingefangen.

Die Aufgabe der Apoptose besteht darin, Zellfragmente zu entsorgen, bevor deren Inhalt in die extrazelluläre Umgebung gelangt und einen Entzündungsprozess auslöst. Äußere morphologische Manifestationen des apoptotischen Zelltods in Form von Karyopyknose (Schrumpfung des Zellkerns), Karyorrhexis (Zerfall des Zellkerns in Teile), Kondensation (Kompression) der Zelle usw. sind seit langem und erst seit kurzem bekannt Es wurde gezeigt, dass es sich hierbei um besondere Manifestationen der Apoptose handelt. Es gibt keinen Entzündungsprozess um Zellen herum, die eine Apoptose durchlaufen haben.

Der Zelltod sollte anhand der Art der Apoptose von der Nekrose, einer anderen Form des Zelltods im Körper, unterschieden werden. Nekrose wird durch nicht-physiologische Einwirkungen ausgelöst, und Apoptose wird sowohl durch physiologische als auch durch nicht-physiologische Einwirkungen ausgelöst. Im Gegensatz zur Nekrose tritt Apoptose nicht nur in pathologisch veränderten Geweben auf, sondern auch in normalen Geweben.

Nekrose tritt auf, wenn Zellen extremen Faktoren ausgesetzt sind und kann daher als pathologischer Tod bezeichnet werden. Bei der Nekrose beginnen morphologische Veränderungen als Reaktion auf eine tödliche Zellschädigung fast immer mit einer Schädigung der Plasmamembran, was bei der Apoptose nicht der Fall ist.

Durch den Membranbruch dringen Wasser- und Ionenmoleküle aus dem Extrazellulärraum in die Zelle ein und führen zu einer Schwellung der Strukturen. Gleichzeitig führt der Eintritt zytoplasmischer Inhalte (einschließlich lysosomaler Enzyme) in den extrazellulären Raum zu Gewebeschäden und der Entwicklung eines ausgeprägten Entzündungsprozesses, der bei der Apoptose nicht auftritt.

Darüber hinaus sterben bei der Apoptose einzelne Zellen und bei der Nekrose Gruppen von ihnen. Die Zerstörung von Zellen durch Apoptose sorgt im Vergleich zur Nekrose für eine minimale Gewebeschädigung. Es gibt weitere Unterschiede zwischen diesen Prozessen. Abbildung 3.14 zeigt schematisch die beiden Formen des Zelltods.

Reis. 3.14. Schematische Darstellung zweier Formen des Zelltods [nach Wyllle A. et al., 1998].

Wie andere physiologische Prozesse wird auch die Apoptose durch eine Vielzahl von Genen reguliert. Die Schlüsselrolle beim Start des Apoptoseprogramms kommt dem p53-Suppressor-Gen zu. Aufgrund seiner besonderen Bedeutung wurde p53 als das Gen des 20. Jahrhunderts bezeichnet. p53 sorgt für die Stabilität des genetischen Apparats und steuert den Zellzyklus.

Normalerweise wird bei Schäden an der DNA-Struktur oder anderen Formen von genotoxischem Stress eine schnelle Aktivierung von p53 beobachtet. Sein Protein blockiert den Zellzyklus in der G1-Phase vor der DNA-Duplikation und -Mitose, initiiert DNA-Reparaturprozesse und beteiligt sich daran. Dadurch kann die Zelle den beschädigten DNA-Abschnitt reparieren, wodurch das Auftreten mutierter Zellen verhindert wird.

Bei schweren irreversiblen Schäden löst p53 ein Apoptoseprogramm aus und verhindert so eine pathologische Proliferation. Es ist wichtig zu betonen, dass die p53-abhängige Apoptose nicht nur beschädigte Zellen aus dem Körper eliminiert, sondern auch solche Zellen, bei denen eine unregulierte Stimulation der Proliferation beobachtet wird.

Wenn p53 mutiert, wird es inaktiviert und löst die apoptotische Kaskade nicht mehr aus, wodurch Zellen mit beschädigter DNA während der Mitose bestehen bleiben können, was wiederum zum Überleben von Zellen führt, die eine Tumortransformation durchlaufen haben (Abbildung 3.15).

Reis. 3.15. Regulatorischer Einfluss des p53-Antikogens. Eine Schädigung des Gens schafft Bedingungen für eine pathologische Zellproliferation.

Es wird angenommen, dass die Zunahme der Häufigkeit von Neoplasien mit zunehmendem Alter nicht mit der Häufung von Mutationen im Zellgenom, sondern mit altersbedingten Störungen des DNA-Reparatursystems zusammenhängt.

Natürlich gilt Apoptose als wirksame Antitumorabwehr. Die Hemmung des Prozesses erleichtert die Umwandlung einer normalen Zelle in eine Krebszelle erheblich, da sich verschiedene Mutationen leicht in Zellen ansammeln, die nicht zur Apoptose fähig sind.

Solche mutierten Zellen werden sich trotz DNA-Schäden weiterhin aktiv vermehren. Die Anhäufung einer kritischen Anzahl von Mutationen führt unweigerlich zum Auftreten einer neoplastischen Zelle und zur Bildung eines bösartigen Tumors (Abb. 3.16).

Reis. 3.16. Störung der Prozesse der Proliferation (P) und Apoptose (A) von Zellen während der Onkogenese [Filchenkov A.A., Stoika R.S., 1999].

Eine erworbene Apoptoseresistenz ist ein Merkmal der meisten, wenn nicht aller Tumorklone. Durch die Vermeidung von Apoptose wird die Lebensfähigkeit der neoplastischen Zelle drastisch erhöht, wodurch sie weniger empfindlich gegenüber Antitumor-Immunitätsfaktoren und therapeutischen Wirkungen wird. Tumorzellen erlangen auf verschiedene Weise eine Resistenz gegen Apoptose.

Heute ist bekannt, dass der Verlust der Expression des Todesrezeptors Fas auf der Zelloberfläche die Induktion der Apoptose abschwächen kann; Störung des apoptogenen Signals an Mitochondrien und Hemmung der Permeabilität der Mitochondrienmembran für Cytochrom C; Blockierung der Aktivierung und/oder starke Verkürzung der Lebensdauer von Ausführungskaspasen.

Offensichtlich gibt es neben Proteinen, die die Apoptose ermöglichen, auch Proteine, die sie verhindern, und zwischen beiden besteht ein empfindliches Gleichgewicht. Gene, die die Apoptose fördern, werden als Suppressorgene klassifiziert (außer p53, BAX, PML usw.). Gene, die die Arbeit dieses Schutzmechanismus blockieren, sind Protoonkogene (BCL1, BCL2 usw.).

Letztere neutralisieren bei Aktivierung die apoptotische Aktivität und erhöhen das Auftreten ständig proliferierender mutierter Zellklone und damit die Wahrscheinlichkeit ihrer späteren Entwicklung bösartiger Tumoren deutlich.

Es wird angenommen, dass das Verhältnis der Anzahl verschiedener Formen von Onkoproteinen der BCL-Gruppe und p53 den Rheostat von Zellleben und -tod bestimmt. In diesem Zusammenhang ist zu beachten, dass es aufgrund des Vorhandenseins des Apoptosemechanismus grundsätzlich unmöglich ist, eine Unsterblichkeit des Organismus zu erreichen.

Im Laufe der Zeit kommt es zu einer Atrophie von Organzellen, die die lebenswichtigen Funktionen des Körpers regulieren, und es entwickeln sich eine Reihe von Krankheiten, die unter dem gemeinsamen Namen vereint sind:

Im Prozess der Entstehung mehrzelliger lebender Organismen wurden Mechanismen benötigt, um das richtige Wachstum und die richtige Entwicklung zu regulieren; einer dieser Regulatoren ist die Apoptose.

Apoptose ist eine Form des programmierten Zelltods, der sich in einer Verringerung der Zellgröße, Fragmentierung und Kondensation von Chromatin sowie einer Verdichtung von Membranen (extern und zytoplasmatisch) äußert, ohne dass Zellinhalte in die Umgebung gelangen.

Der Prozess ist zweiphasig:

1. Die erste Phase wird latent genannt und basiert auf der Weiterleitung von Apoptosesignalen. Mit anderen Worten, die „Problemlösungsphase“. Abhängig von der Art der Reizwirkung kann man sie in zwei Typen einteilen:

a) DNA-Schäden durch Einwirkung von Toxinen, Strahlung und anderen Faktoren;

b) Aktivierung von „Cell Death Region“-Rezeptoren (CDR).

Die „Zelltodregion“ sind die Rezeptoren auf den Membranen aller Zellen, die Reize zur Aktivierung der Apoptose wahrnehmen. Steigt die Zahl der aktivierten Rezeptoren, steigt auch die Zahl der physiologisch absterbenden Zellen. Zu den am häufigsten untersuchten RKCs gehören CD95 (Fas, Apo1), TNFR1 (p55, CD120a) sowie CAR1, D3, DR4, DR5 usw. Dieser Prozess geht nicht mit einer DNA-Schädigung einher.

2. Die zweite Phase wird „Effektor“ genannt, weil in ihr die Zerstörung zellulärer Ultrastrukturen stattfindet. Die Hauptakteure der Effektorphase sind Endonukleasen, Cysteinproteasen (Caspasen), lysosomale und Serinproteasen.

Farber E. (1994) schlug eine Klassifizierung des programmierten Zelltods (PCD) vor:

Der programmierte entwicklungsbedingte Zelltod ist der Tod, der während der normalen Zellentwicklung und/oder -metamorphose auftritt.

Programmierter physiologischer Tod differenzierter Zellen reifer Organismen während der Zerstörung hyperplastischer Gewebe infolge exogener und endogener Schäden an Organen und Geweben. Es manifestiert sich, wenn eine Wiederherstellung der Zellzusammensetzung erforderlich ist.

Programmierter biochemischer Zelltod nach Einwirkung von Krankheitserregern unterschiedlicher Herkunft. Diese Art des Todes ist nicht physiologisch, da sie die Reaktion des Körpers (aktiv oder passiv) auf einen schädlichen Stoff darstellt.

Allen PCH-Formen liegt ein genetisch bedingtes Zelltodprogramm zugrunde. Dies wird durch die Beteiligung vieler Gene unterstützt, die diesem Programm auf zellulärer Ebene zugrunde liegen, und durch das Vorhandensein spezifischer Gene, die diesen Prozess steuern.

Es gibt mehrere Regulatoren der Apoptose, von denen einer unter Beteiligung von Zytokinen erfolgt. Zytokine sind Proteine, über die die Kommunikation mit spezifischen Rezeptoren auf Zielzellen erfolgt und deren Differenzierung und Proliferation reguliert wird. Der Prozess der Apoptose beginnt, wenn sich ein spezifischer Rezeptor seinem Liganden nähert – dem extrazellulären Todesprotein (TNF-a, FasL, TRAIL, Apo-3L). Der am meisten untersuchte Ligand ist FasL, der sich normalerweise durch Interaktion mit spezifischen APO1/CD95/Fas-Zellrezeptoren an aktivierte T-Lymphozyten und NK-Zellen bindet. Im Hoden- und Augengewebe schützt FasL vor Autoimmunschäden an den eigenen Zellen. Das Wirkprinzip besteht darin, eine bestimmte Protease – Caspase 8 – zu aktivieren, die wiederum den HCG-Prozess auslöst. Ein alternativer Weg ist der mitochondriale Weg der Apoptoseaktivierung unter Beteiligung von Proteinen der Bcl-2-Familie. Dieser Weg der Apoptose beginnt mit einer DNA-Schädigung oder der Exposition der Zelle gegenüber toxischen Stoffen. Das Schlüsselereignis auf diesem Weg ist eine Erhöhung der Permeabilität der äußeren Mitochondrienmembran, die durch die Freisetzung apoptogener Proteine ​​(Cytochrom C, Procaspase -2, -3 und -9, AIF (Apoptose-induzierender Faktor)) gekennzeichnet ist Durch den Bruch der Mitochondrienmembran oder die Öffnung hochpermeabler Kanäle auf der Außenmembran der Mitochondrien wird der Intermembranraum in das Zytoplasma der Zelle verdrängt.

Der wichtigste „Rezeptor“ für DNA-Schäden ist das sogenannte „Genomwächter“-Protein p53. Typischerweise befindet sich dieses Protein in einem inaktiven Zustand und wird aufgrund von Hypoxie, Onkogenaktivierung, DNA-Schädigung oder Einwirkung anderer zytotoxischer Wirkstoffe aktiviert. Die Rolle des Gens im PCH-Prozess ist sehr wichtig, da die Entstehung von 50 % der Tumoren durch eine Mutation des p53-Gens verursacht wird. Die Regulierung der Apoptose durch das p53-Protein erfolgt auf verschiedene Weise: Aktivierung der Bax- oder Bid-Gene; Aktivierung der Bildung freier Sauerstoffformen, was zur Peroxidation führt, die zur Freisetzung von Cytochrom C aus den Mitochondrien führt; Induktion von Fas-mRNA sowie Freisetzung von Fas aus dem Golgi-Apparat an die Zelloberfläche; Stimulierung der APAF-1-Bildung; Stimulierung der Caspase-6-Expression; der Übergang eines Teils der Moleküle des p53-Gens selbst in die Mitochondrien mit anschließender Freisetzung von Cytochrom C.

Ein wesentlicher Mechanismus der Apoptose ist die Synthese und Aktivierung proapoptotischer Verbindungen der Bcl-2-Familie. Erstmals wurde ein Protein der Bcl-2-Familie als Onkogen beim B-Zell-Lymphom beschrieben, das zur Bildung eines Tumorklons führte, indem es das Überleben von Tumorzellen erhöhte. . Derzeit umfasst die Bcl-2-Familie eine Gruppe von Proteinen mit ähnlicher morphologischer Zusammensetzung und wird in zwei Gruppen unterteilt: Apoptose-Induktoren und Apoptose-Inhibitoren. Die Entscheidung, eine Zelle abzutöten, wird auf der Grundlage der relativen Dominanz aktiver Suppressoren oder Promotoren der Apoptose getroffen. Der Wirkungsmechanismus basiert auf der Wirkung proapoptotischer Proteine ​​der Bcl-2-Familie, die anstelle physiologischer Megakanäle (für Ca2+, O2, Na+/K+) temporäre Megakanäle bilden, über die Cytochrom C und andere apoptotische Faktoren beginnen fließen. Cytochrom C wird für die Bildung des Apoptosoms benötigt, in dem Caspase 9 aktiviert wird.

Es gibt einen weiteren stressinduzierten Apoptoseweg, der Caspase 9 über den Apaf-1-Komplex (apoptotischer Protease-aktivierender Faktor) aktiviert. Konformationsänderungen in Apaf-1, die durch Cytochrom C aus beschädigten Mitochondrien und ATP induziert werden, ermöglichen die Rekrutierung von Caspase 9-Profaktor über ihre gemeinsame Domäne. Caspase 9 des Apoptosoms wiederum bewirkt die Aktivierung des Effektors K(3,7), der eine intensive Proteolyse einleitet und die zugehörige DNase freisetzt, die Chromatin zerstört. Besonders hervorzuheben ist die Rolle des Bid-Proteins, das eine Verbindung zwischen zwei apoptotischen Signalwegen darstellt – dem mitochondrialen und dem „Todesrezeptor“-Signalweg (Wirkung von K8).

Derzeit ist die Untersuchung des Prozesses des apoptotischen Zelltods in der Medizin von großem Interesse. Die Störung physiologischer Todesprozesse spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung pathologischer Erkrankungen, darunter Krebs und Autoimmunerkrankungen.

Derzeit sind viele Krankheiten bekannt, die mit einer erhöhten Apoptose einhergehen: follikuläres Lymphom, Krebs des Fortpflanzungssystems bei Frauen und Männern (Eierstöcke, Prostata), Glomerulonephritis, Virusinfektionen (Adenovirus, Herpesvirus, Pockenvirus). Sowie Krankheiten, die mit der Hemmung von Apoptoseprozessen einhergehen: AIDS, neurodegenerative Erkrankungen (Alzheimer, Parkinson), toxische Lebererkrankungen, Kleinhirndegenerationen usw.

Die Untersuchung der Mechanismen der Apoptose gibt uns Aufschluss über die Entstehung bestimmter Krankheiten und deren Verlauf. Schon jetzt können wir dieses Wissen nutzen, um Krankheiten in verschiedenen Stadien der Pathogenese (Korrektur und Regulierung) vorzubeugen.

Apoptose ist ein sehr wichtiger Prozess in der Ontogenese jedes lebenden Organismus. Dieser Prozess ermöglicht es uns, die innere Homöostase aufrechtzuerhalten und das ordnungsgemäße Wachstum und die Entwicklung des Körpers zu kontrollieren. Ohne den Mechanismus der Apoptose gäbe es Chaos in unserem Körper, eine große Anzahl genetischer Veränderungen und eine zufällige Zellteilung.

Referenzliste:

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Unter dem Begriff „Apoptose“ ist der physiologische Prozess des Zelltods zu verstehen, der als Reaktion auf physiologische Signale ausgelöst oder durch die Einbeziehung eines speziellen genetischen Programms sichergestellt wird. Morphologisch ist dieser Prozess durch eine Verdichtung des Chromatins, eine Aufteilung der DNA in Fragmente und Veränderungen in der Struktur der Zellmembran gekennzeichnet. Dadurch wird die Zelle ohne Anzeichen einer Entzündung zerstört und phagozytiert, was praktisch keine Auswirkungen auf das umliegende Gewebe hat.

Biologische Rolle

Der programmierte Zelltod ist für das normale Funktionieren des Körpers äußerst wichtig.

Der programmierte Zelltod spielt eine wichtige Rolle für das normale Funktionieren lebender Organismen und sorgt für:

• Entwicklung während der Embryogenese;
• Regulierung der Zellzahl und ihrer Zusammensetzung in einem reifen Organismus;
• Zelldifferenzierung;
• Zerstörung alter Zellen, die ihre Funktionen nicht mehr erfüllen;
• hormonelle Veränderungen;
• Unterdrückung des Tumorwachstums;
• Ausmerzung von Zellen mit genetischen Defekten;
• Beseitigung von Fremdstoffen (Viren, Bakterien, Pilze usw.).

Eine Fehlregulation des Zelltods führt zur Entwicklung von:

• Virusinfektionen;
• Neurodegenerative Krankheiten (,);
• Blutpathologien (,).

Es ist zu beachten, dass bei einigen von ihnen die Apoptosefunktion verringert ist, während sie bei anderen im Gegenteil erhöht ist.

• Es wird angenommen, dass die Hemmung der Apoptose wichtig für das Fortschreiten des Tumors ist. Krebszellen können aufgrund einer erhöhten Expression antiapoptotischer Faktoren oder aufgrund von Mutationen in Genen dagegen resistent werden.
• Eine Abnahme der Apoptose wird bei Autoimmunprozessen beobachtet, wenn autoaggressive T-Zellen nicht vom Immunsystem zerstört werden. Dies führt zu einer Schädigung des körpereigenen Gewebes.
• Eine erhöhte Apoptose wirkt sich auch negativ auf die menschliche Gesundheit aus. Dies kann mit einem erhöhten Absterben von Knochenmarksvorläuferzellen der roten und weißen hämatopoetischen Linie verbunden sein, was zu einer aplastischen Anämie führt.

Somit fungiert Apoptose als allgemeiner Mechanismus des Zelltods, sowohl bei physiologischen als auch bei pathologischen Prozessen.

Entwicklungsmechanismen

Der programmierte Zelltod erfolgt in drei aufeinanderfolgenden Phasen:

1. Induktor.
2. Wirksam.
3. Degradierung.

In der ersten Phase erfolgen der Signalempfang und die Anfangsphasen seiner Übertragung. Dies geschieht über einen Rezeptormechanismus unter dem Einfluss äußerer Faktoren oder durch innere Aktivierung.

Rezeptoren, die Apoptose auslösen, werden Todesrezeptoren genannt. Sie enthalten spezielle Domänen, deren Interaktion spezielle intrazelluläre Signale induziert.

Der interne Aktivierungsweg dieses Prozesses ist mit Veränderungen in den Mitochondrien verbunden. Es reagiert empfindlich auf einen Mangel an Wachstumsfaktoren, Hormonen oder Zytokinen. Es kann auch beeinflusst werden durch:

• Hypoxie;
• Unterkühlung;
• Virusinvasion;
• Bestrahlung;
• freie Radikale.

All diese Faktoren können zu einer Umstrukturierung der inneren Mitochondrienmembran führen, wodurch sich Poren öffnen und proapoptotische Substanzen freigesetzt werden. Aufgrund ihrer Struktur handelt es sich um Proteine, die den Caspase-abhängigen Apoptoseweg auslösen und die DNA-Teilung in Fragmente unter Kondensation peripherer Chromatinregionen induzieren.

Im Effektorstadium werden die wichtigsten apoptotischen Enzyme, die Caspasen, aktiviert. Sie haben proteolytische Aktivität und bauen Proteine ​​am Asparaginrest ab. Durch ihre Aktivität kommt es in der Zelle zu einer massiven Proteinzerstörung und es kommt zu irreversiblen Veränderungen.

Im letzten Stadium werden die grundlegenden Mechanismen des Zelltods erkannt. Dadurch werden Endonukleasen aktiviert, deren Aktivität zum DNA-Abbau führt. Danach wird das Zytoskelett neu organisiert und die Zelle in apoptotische Körper umgewandelt, auf deren Oberfläche Marker für die Phagozytose erscheinen. Im letzten Stadium werden solche Zellen von Makrophagen absorbiert.

Regulierung der Apoptose

Eine beeinträchtigte Apoptose ist einer der Faktoren, die das Risiko, an AIDS zu erkranken, erhöhen.

Jeder der Mechanismen der Apoptose hat seine eigene Regulation:

• Der mitochondriale Weg wird durch Proteine ​​aus der Bcl-2-Familie reguliert. Sie beeinflussen die Permeabilität der Mitochondrienmembran und können die Apoptose abschwächen oder stimulieren. Dies geschieht durch die Kontrolle der Freisetzung von Cytochrom C.
• Die Regulierung des Zelltodrezeptormechanismus erfolgt durch die Kontrolle der Aktivität von Caspasen.

Apoptose ermöglicht es dem Körper, das physiologische Gleichgewicht aufrechtzuerhalten und verschiedenen äußeren Einflüssen zu widerstehen. So sterben im menschlichen Körper jeden Tag zig Milliarden Zellen durch den programmierten Tod, doch diese Verluste werden schnell durch Zellproliferation ausgeglichen. Die Gesamtmasse der Zellen, die jährlich durch Apoptose zerstört werden, entspricht dem Gewicht des menschlichen Körpers.

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Was ist Apoptose?

Apoptose– physiologischer Zelltod, der eine Art genetisch programmierte Selbstzerstörung darstellt.

Der Begriff „Apoptose“ wird aus dem Griechischen mit „Abfallen“ übersetzt. Die Autoren des Begriffs gaben dem Prozess des programmierten Zelltods diesen Namen, weil damit der Herbstfall verwelkter Blätter verbunden ist. Darüber hinaus charakterisiert der Name selbst den Prozess als physiologisch, schrittweise und absolut schmerzlos.

Bei Tieren ist das auffälligste Beispiel für Apoptose normalerweise das Verschwinden des Froschschwanzes während der Metamorphose von der Kaulquappe zum erwachsenen Tier.

Wenn der Frosch heranwächst, verschwindet der Schwanz vollständig, da seine Zellen einer allmählichen Apoptose unterliegen – dem programmierten Tod und der Absorption zerstörter Elemente durch andere Zellen.

Das Phänomen des genetisch programmierten Zelltods kommt bei allen Eukaryoten (Organismen, deren Zellen einen Zellkern haben) vor. Prokaryoten (Bakterien) haben ein besonderes Analogon zur Apoptose. Wir können sagen, dass dieses Phänomen für alle Lebewesen charakteristisch ist, mit Ausnahme so besonderer präzellulärer Lebensformen wie Viren.

Sowohl einzelne Zellen (meist defekt) als auch ganze Konglomerate können einer Apoptose unterliegen. Letzteres ist besonders charakteristisch für die Embryogenese. Experimente von Forschern haben beispielsweise gezeigt, dass durch Apoptose während der Embryogenese die Membranen zwischen den Zehen von Hühnern verschwinden.

Wissenschaftler sagen, dass beim Menschen auch angeborene Anomalien wie verwachsene Finger und Zehen aufgrund einer Störung der normalen Apoptose in den frühen Stadien der Embryogenese entstehen.

Geschichte der Entdeckung der Apoptosetheorie

Die Erforschung der Mechanismen und Bedeutung des genetisch programmierten Zelltods begann in den sechziger Jahren des letzten Jahrhunderts. Wissenschaftler interessierten sich für die Tatsache, dass die Zellzusammensetzung der meisten Organe während des gesamten Lebens des Organismus nahezu gleich ist, sich der Lebenszyklus verschiedener Zelltypen jedoch erheblich unterscheidet. In diesem Fall werden viele Zellen ständig ausgetauscht.

Somit wird die relative Konstanz der Zellzusammensetzung aller Organismen durch das dynamische Gleichgewicht zweier gegensätzlicher Prozesse aufrechterhalten – der Zellproliferation (Teilung und Wachstum) und dem physiologischen Tod veralteter Zellen.

Die Urheberschaft des Begriffs liegt bei den britischen Wissenschaftlern J. Kerr, E. Wiley und A. Kerry, die als erste das Konzept des grundlegenden Unterschieds zwischen dem physiologischen Tod von Zellen (Apoptose) und ihrem pathologischen Tod (Nekrose) vorgebracht und begründet haben. .

Im Jahr 2002 erhielten Wissenschaftler des Cambridge-Labors, die Biologen S. Brenner, J. Sulston und R. Horwitz, den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für die Entdeckung der grundlegenden Mechanismen der genetischen Regulation der Organentwicklung und die Untersuchung des programmierten Zelltods.

Heute widmen sich Zehntausende wissenschaftliche Arbeiten der Theorie der Apoptose und enthüllen die grundlegenden Mechanismen ihrer Entwicklung auf physiologischer, genetischer und biochemischer Ebene. Eine aktive Suche nach seinen Regulierungsbehörden ist im Gange.

Von besonderem Interesse sind Studien, die eine praktische Anwendung der Apoptoseregulation bei der Behandlung onkologischer, autoimmuner und neurodystrophischer Erkrankungen ermöglichen.

Mechanismus

Der Mechanismus der Apoptoseentwicklung wurde bisher nicht vollständig untersucht. Es ist erwiesen, dass der Prozess durch geringe Konzentrationen der meisten Substanzen, die Nekrose verursachen, ausgelöst werden kann.

In den meisten Fällen kommt es jedoch zum genetisch programmierten Zelltod, wenn Signale von Molekülen – zellulären Regulatoren – empfangen werden, wie zum Beispiel:

• Hormone;
• Antigene;
• monoklonale Antikörper usw.

Signale für die Apoptose werden von spezialisierten zellulären Rezeptoren wahrgenommen, die aufeinanderfolgende Stufen intrazellulärer komplexer biochemischer Prozesse auslösen.

Typischerweise kann das Signal für die Entwicklung der Apoptose entweder das Vorhandensein aktivierender Substanzen oder das Fehlen bestimmter Verbindungen sein, die die Entwicklung des programmierten Zelltods verhindern.

Die Reaktion der Zelle auf ein Signal hängt nicht nur von ihrer Stärke ab, sondern auch vom allgemeinen Ausgangszustand der Zelle, den morphologischen Merkmalen ihrer Differenzierung und dem Stadium des Lebenszyklus.

Einer der grundlegenden Mechanismen der Apoptose im Stadium ihrer Umsetzung ist der DNA-Abbau, der zur Kernfragmentierung führt. Als Reaktion auf DNA-Schäden werden Schutzreaktionen eingeleitet, die auf deren Wiederherstellung abzielen.

Erfolglose Versuche, die DNA wiederherzustellen, führen zu einem vollständigen Energieverlust der Zelle, was zur direkten Ursache für ihren Tod wird.

Mechanismus der Apoptose – Video

Phasen und Etappen

Es gibt drei physiologische Phasen der Apoptose:
1. Signalisierung (Aktivierung spezialisierter Rezeptoren).
2. Effektor (Bildung eines einzelnen Apoptosewegs aus heterogenen Effektorsignalen und Auslösung einer Kaskade komplexer biochemischer Reaktionen).
3. Dehydration (wörtlich: Dehydrierung – Zelltod).

Darüber hinaus werden zwei Phasen des Prozesses morphologisch unterschieden:
1. Erste Stufe - Präapoptose. In diesem Stadium nimmt die Größe der Zelle aufgrund ihrer Schrumpfung ab und es treten reversible Veränderungen im Zellkern auf (Verdichtung des Chromatins und seine Ansammlung entlang der Peripherie des Zellkerns). Im Falle der Einwirkung bestimmter spezifischer Regulatoren kann die Apoptose gestoppt werden und die Zelle nimmt ihre normale Funktion wieder auf.

2. Die zweite Stufe ist die Apoptose selbst. Im Inneren der Zelle finden in allen Organellen grobe Veränderungen statt, die bedeutendsten Veränderungen finden jedoch im Zellkern und auf der Oberfläche ihrer Außenmembran statt. Die Zellmembran verliert ihre Zotten und die normale Faltung, auf ihrer Oberfläche bilden sich Blasen – die Zelle scheint zu kochen und zerfällt infolgedessen in sogenannte apoptotische Körper, die von Gewebemakrophagen und/oder Nachbarzellen aufgenommen werden.

Der morphologisch bedingte Prozess der Apoptose dauert normalerweise ein bis drei Stunden.

Zellnekrose und Apoptose. Ähnlichkeiten und Unterschiede

Die Begriffe Nekrose und Apoptose beziehen sich auf das vollständige Aufhören der Zellaktivität. Allerdings bezieht sich Apoptose auf den physiologischen Tod und Nekrose auf den pathologischen Tod.

Apoptose ist eine genetisch programmierte Beendigung der Existenz, das heißt per Definition hat sie eine interne Entwicklungsursache, während Nekrose durch den Einfluss extrem starker Faktoren außerhalb der Zelle entsteht:

• Mangel an Nährstoffen;
• Vergiftung mit Giftstoffen usw.

Apoptose ist durch einen allmählichen und stufenweisen Prozess gekennzeichnet, während Nekrose akuter auftritt und es fast unmöglich ist, die Stadien klar zu unterscheiden.

Darüber hinaus unterscheidet sich der Zelltod während der Nekrose- und Apoptoseprozesse morphologisch – der erste ist durch sein Anschwellen gekennzeichnet, während der zweite die Zelle schrumpft und ihre Membranen verdickt.

Bei der Apoptose kommt es zum Absterben von Zellorganellen, die Membran bleibt jedoch intakt, so dass sogenannte apoptotische Körper entstehen, die anschließend von spezialisierten Zellen – Makrophagen oder Nachbarzellen – aufgenommen werden.

Bei einer Nekrose reißt die Zellmembran auf und der Zellinhalt tritt aus. Es beginnt eine entzündliche Reaktion.

Wenn eine ausreichend große Anzahl von Zellen eine Nekrose erlitten hat, äußert sich die Entzündung in charakteristischen klinischen Symptomen, die seit der Antike bekannt sind, wie zum Beispiel:

• Schmerz;
• Rötung (Erweiterung der Blutgefäße im betroffenen Bereich);
• Schwellung (entzündliches Ödem);
• lokaler und manchmal allgemeiner Temperaturanstieg;
• mehr oder weniger ausgeprägte Funktionsstörung des Organs, in dem die Nekrose aufgetreten ist.

Biologische Bedeutung

Die biologische Bedeutung der Apoptose ist wie folgt:
1. Umsetzung einer normalen Entwicklung des Körpers während der Embryogenese.
2. Verhinderung der Vermehrung mutierter Zellen.

3. Regulierung des Immunsystems.
4. Verhindert vorzeitige Alterung des Körpers.

Dieser Prozess spielt eine führende Rolle in der Embryogenese, da viele Organe und Gewebe während der Embryonalentwicklung erhebliche Veränderungen erfahren. Viele Geburtsfehler sind auf eine unzureichende apoptotische Aktivität zurückzuführen.

Als programmierte Selbstzerstörung defekter Zellen ist dieser Prozess eine starke natürliche Abwehr gegen Krebs. Beispielsweise blockiert das humane Papillomavirus zelluläre Rezeptoren, die für die Apoptose verantwortlich sind, und führt so zur Entstehung von Krebs am Gebärmutterhals und einigen anderen Organen.

Dank dieses Prozesses kommt es zu einer physiologischen Regulierung der T-Lymphozyten-Klone, die für die zelluläre Immunität des Körpers verantwortlich sind. Zellen, die die Proteine ​​ihres eigenen Körpers nicht erkennen können (und von denen insgesamt etwa 97 % reifen), unterliegen der Apoptose.

Eine unzureichende Apoptose führt zu schweren Autoimmunerkrankungen, während ihre Verstärkung bei Immundefizienzzuständen möglich ist. Beispielsweise korreliert die Schwere von AIDS mit der Intensivierung dieses Prozesses in T-Lymphozyten.

Darüber hinaus ist dieser Mechanismus von großer Bedeutung für die Funktion des Nervensystems: Er ist für die normale Bildung von Neuronen verantwortlich und kann auch bei der Alzheimer-Krankheit zu einer frühen Zerstörung von Nervenzellen führen.

Eine der Theorien zur Alterung des Körpers ist die Theorie der Apoptose. Es wurde bereits nachgewiesen, dass es die Grundlage für eine vorzeitige Alterung von Geweben ist, bei denen der Zelltod irreversibel bleibt (Nervengewebe, Myokardzellen). Andererseits kann eine unzureichende Apoptose dazu beitragen, dass sich alternde Zellen im Körper ansammeln, die normalerweise physiologisch absterben und durch neue ersetzt werden (frühzeitige Alterung des Bindegewebes).

Die Rolle der Apoptosetheorie in der Medizin

Die Rolle der Apoptosetheorie in der Medizin besteht darin, Wege zur Regulierung dieses Prozesses zur Behandlung und Vorbeugung vieler pathologischer Zustände zu finden, die durch eine Abschwächung oder umgekehrt eine Verstärkung der Apoptose verursacht werden.

Die Forschung wird in viele Richtungen gleichzeitig durchgeführt. Zuallererst ist die wissenschaftliche Forschung in einem so wichtigen Bereich der Medizin wie der Onkologie hervorzuheben. Da das Tumorwachstum durch einen Defekt im genetisch programmierten Tod mutierter Zellen verursacht wird, wird die Möglichkeit einer spezifischen Regulation der Apoptose mit einer Erhöhung ihrer Aktivität in Tumorzellen untersucht.

Die Wirkung einiger in der Onkologie weit verbreiteter Chemotherapeutika beruht auf der Verstärkung der Apoptoseprozesse. Da Tumorzellen anfälliger für diesen Prozess sind, wird eine Dosis der Substanz gewählt, die ausreicht, um pathologische Zellen abzutöten, für normale Zellen jedoch relativ harmlos ist.

Von großer Bedeutung für die Medizin sind auch Studien, die die Rolle der Apoptose bei der Degeneration von Herzmuskelgewebe unter dem Einfluss von Kreislaufversagen untersuchen. Eine Gruppe chinesischer Wissenschaftler (Lv

Wenn die theoretische Forschung an Laborobjekten auf die klinische Praxis übertragen werden kann, wäre dies ein großer Fortschritt im Kampf gegen die koronare Herzkrankheit. Diese Pathologie steht in allen hochentwickelten Ländern an erster Stelle der Todesursachen, sodass der Übergang von der Theorie zur Praxis kaum zu überschätzen ist.

Eine weitere vielversprechende Richtung ist die Entwicklung von Methoden zur Regulierung dieses Prozesses, um die Alterung des Körpers zu verlangsamen. Es werden theoretische Untersuchungen zur Entwicklung eines Programms durchgeführt, das die Steigerung der Apoptoseaktivität alternder Zellen mit der gleichzeitigen Steigerung der Proliferation junger Zellelemente kombiniert. Auf der theoretischen Ebene wurden hier einige Fortschritte erzielt, der Übergang von der Theorie zu praktischen Lösungen ist jedoch noch in weiter Ferne.

Darüber hinaus wird groß angelegte wissenschaftliche Forschung in folgenden Bereichen durchgeführt:

• Allergologie;
• Immunologie;
• Therapie von Infektionskrankheiten;
• Transplantologie;

So werden wir in naher Zukunft Zeuge der Einführung grundlegend neuer Medikamente in die Praxis sein, die viele Krankheiten überwinden werden.

Apoptose ist der programmierte Zelltod (ausgelöst durch den Einfluss extra- oder intrazellulärer Faktoren), an dessen Entstehung spezielle und genetisch programmierte intrazelluläre Mechanismen aktiv beteiligt sind. Im Gegensatz zur Nekrose handelt es sich um einen aktiven Prozess, der bestimmte Voraussetzungen erfordert Energieverbrauch. Zunächst versuchten sie, zwischen den Konzepten „ programmierter Zelltod" Und " Apoptose„: Der erste Begriff umfasste die Eliminierung von Zellen in der Embryogenese und der zweite – den programmierten Tod nur reifer differenzierter Zellen. Mittlerweile ist klar geworden, dass dies nicht praktikabel ist (die Entstehungsmechanismen des Zelltods sind die gleichen), und die beiden Konzepte sind synonym geworden, obwohl dieser Zusammenhang nicht unbestreitbar ist.

Bevor wir beginnen, Material über die Rolle der Apoptose für das Leben einer Zelle (und eines Organismus) unter normalen und pathologischen Bedingungen vorzustellen, werden wir den Mechanismus der Apoptose betrachten. Ihre Umsetzung kann in Form einer schrittweisen Entwicklung der folgenden Phasen dargestellt werden:

Bühne 1 – Initiationsphase (Induktionsphase). .

Abhängig vom Ursprung der signalstimulierenden Apoptose gibt es:

intrazelluläre Reize der Apoptose. Zu den bekanntesten gehören verschiedene Arten von Strahlung, überschüssiges H +, Stickoxid, freie Sauerstoff- und Lipidradikale, Hyperthermie usw. Sie alle können verschiedene Ursachen haben Chromosomenschaden(DNA-Brüche, Konformationsstörungen usw.) und intrazelluläre Membranen(insbesondere Mitochondrien). Das heißt, in diesem Fall ist der Grund für die Apoptose „der unbefriedigende Zustand der Zelle selbst“ (Mushkambirov N.P., Kuznetsov S.L., 2003). Darüber hinaus sollte die Schädigung der Zellstrukturen recht stark, aber nicht destruktiv sein. Die Zelle muss Energie- und Materialressourcen zurückhalten, um Apoptosegene und ihre Effektormechanismen zu aktivieren. Der intrazelluläre Weg zur Stimulierung des programmierten Zelltods kann als „ Apoptose von innen»;

Transmembran-Stimuli der Apoptose, d. h. in diesem Fall wird es durch externe „Signalisierung“ aktiviert, die über Membran- oder (seltener) intrazelluläre Rezeptoren übertragen wird. Eine Zelle mag durchaus lebensfähig sein, aber aus der Sicht des gesamten Organismus oder der „irrtümlichen“ Stimulation der Apoptose muss sie sterben. Diese Art der Apoptose wird „ Apoptose auf Befehl».

Transmembranreize werden unterteilt in:

« Negativ» Signale. Für das normale Funktionieren einer Zelle, die Regulierung ihrer Teilung und Fortpflanzung ist es notwendig, sie über die Rezeptoren verschiedener biologisch aktiver Substanzen zu beeinflussen: Wachstumsfaktoren, Zytokine, Hormone. Sie unterdrücken unter anderem Zelltodmechanismen. Und natürlich aktiviert der Mangel oder das Fehlen dieser biologisch aktiven Substanzen die Mechanismen des programmierten Zelltods;

« positiv» Signale. Signalmoleküle wie TNFα, Glukokortikoide, einige Antigene, Adhäsionsproteine ​​usw. können nach Interaktion mit zellulären Rezeptoren das Apoptoseprogramm auslösen.

Auf Zellmembranen gibt es eine Gruppe von Rezeptoren, deren Aufgabe es ist, ein Signal für die Entwicklung der Apoptose zu übertragen, was die wichtigste, vielleicht sogar einzige Funktion ist. Dies sind zum Beispiel Proteine ​​der DR-Gruppe (Death Receptos – „ Todesrezeptoren"): DR 3, DR 4, DR 5. Am besten untersucht ist der Fas-Rezeptor, der spontan oder unter dem Einfluss einer Aktivierung (reife Lymphozyten) auf der Oberfläche von Zellen (Hepatozyten) erscheint. Wenn der Fas-Rezeptor mit dem Fas-Rezeptor (Ligand) der Killer-T-Zelle interagiert, startet er das Zielzelltodprogramm. Die Interaktion des Fas-Rezeptors mit dem Fas-Liganden in vom Immunsystem isolierten Bereichen endet jedoch mit dem Tod des T-Killers selbst (siehe unten).

Es sei daran erinnert, dass einige Apoptose-Signalmoleküle je nach Situation im Gegenteil die Entwicklung des programmierten Zelltods blockieren können. Ambivalenz(doppelte Manifestation gegensätzlicher Qualitäten) ist charakteristisch für TNF, IL-2, Interferon γ usw.

Auf den Membranen von Erythrozyten, Blutplättchen, Leukozyten sowie Lungen- und Hautzellen, besonders Markerantigene. Sie synthetisieren physiologische Autoantikörper, und sie erfüllen die Rolle Opsonine, fördern die Phagozytose dieser Zellen, d.h. Zelltod tritt ein Autophagozytose. Es stellte sich heraus, dass Markerantigene auf der Oberfläche von „alten“ (die ihre ontogenetische Entwicklung durchlaufen haben) und beschädigten Zellen erscheinen, während junge und unbeschädigte Zellen sie nicht haben. Diese Antigene werden „Markerantigene alternder und geschädigter Zellen“ oder „Drittbandprotein“ genannt. Das Auftreten des dritten Bandproteins wird durch das Zellgenom gesteuert. Daher kann die Autophagozytose als eine Variante des programmierten Zelltods angesehen werden.

Gemischt Signale. Dies ist die kombinierte Wirkung der Signale der ersten und zweiten Gruppe. Apoptose tritt beispielsweise in Lymphozyten auf, die durch Mitogon aktiviert werden (positives Signal), aber nicht in Kontakt mit Antigen sind (negatives Signal).

Stufe 2 – Programmierphase (Kontrolle und Integration von Apoptosemechanismen).

Dieses Stadium ist durch zwei diametral entgegengesetzte Prozesse gekennzeichnet, die nach der Initiation beobachtet werden. Entweder passiert:

Umsetzung des Auslösesignals für die Apoptose durch Aktivierung ihres Programms (Effektoren sind Caspasen und Endonukleasen);

die Wirkung des Apoptoseauslösers wird blockiert.

Es gibt zwei Hauptoptionen, die sich jedoch nicht gegenseitig ausschließen, um die Programmierphase durchzuführen (Abb. 14):

Reis. 14. Caspase-Kaskade und ihre Ziele

R – Membranrezeptor; K – Caspase; AIF – mitochondriale Protease; Zitat C – Cytochrom c; Apaf-1 – zytoplasmatisches Protein; IAPs – Caspase-Inhibitoren

1. Die direkte Signalübertragung (direkter Aktivierungsweg der Effektormechanismen der Apoptose unter Umgehung des Zellgenoms) wird realisiert durch:

Adapterproteine. So wird beispielsweise Apoptose durch Killer-T-Zellen ausgelöst. Es aktiviert Caspase-8 (Adapterprotein). TNF kann ähnlich wirken;

Cytochrom C und Protease AIF (mitochondriale Protease). Sie verlassen die beschädigten Mitochondrien und aktivieren Caspase-9;

Granzyme. Killer-T-Zellen synthetisieren das Protein Perforin, das Kanäle im Plasmalemma der Zielzelle bildet. Über diese Kanäle gelangen proteolytische Enzyme in die Zelle. Granzyme, abgesondert von demselben T-Killer, und sie lösen die Caspase-Netzwerkkaskade aus.

2. Indirekte Signalübertragung. Es wird mithilfe des Zellgenoms umgesetzt durch:

Unterdrückung von Genen, die die Synthese von Proteinen steuern, die die Apoptose hemmen (Gene Bcl-2, Bcl-XL usw.). Bcl-2-Proteine ​​sind in normalen Zellen Teil der Mitochondrienmembran und verschließen die Kanäle, durch die Cytochrom C und AIF-Protease diese Organellen verlassen.

Expression, Aktivierung von Genen, die die Synthese von Apoptose-Aktivatorproteinen steuern (Gene Bax, Bad, Bak, Rb, P 53 usw.). Sie wiederum aktivieren Caspasen (k-8, k-9).

In Abb. Abbildung 14 zeigt ein ungefähres Diagramm des Caspase-Prinzips der Caspase-Aktivierung. Es ist ersichtlich, dass unabhängig davon, wo die Kaskade beginnt, ihr Schlüsselpunkt Caspase 3 ist. Sie wird auch durch die Caspasen 8 und 9 aktiviert. Insgesamt gibt es mehr als 10 Enzyme in der Caspase-Familie. Lokalisiert im Zytoplasma der Zelle in einem inaktiven Zustand (Procaspasen). Die Position aller Caspasen in dieser Kaskade ist nicht vollständig geklärt, daher fehlen einige von ihnen im Diagramm. Sobald die Caspasen 3,7,6 (möglicherweise ihre anderen Typen) aktiviert werden, tritt Stadium 3 der Apoptose ein.

Stufe 3 – Phase der Programmumsetzung (Führungskraft, Effektor).

Die direkten Ausführende („Henker“ der Zelle) sind die oben genannten Caspasen und Endonukleasen. Die Einsatzorte ihrer Wirkung (Proteolyse) sind (Abb. 14):

Zytoplasmatische Proteine ​​– Zytoskelettproteine ​​(Fodrin und Aktin). Die Hydrolyse von Fodrin erklärt die Veränderung der Zelloberfläche – „Riffelung“ des Plasmalemmas (das Auftreten von Einstülpungen und Vorsprüngen darauf);

Proteine ​​einiger zytoplasmatischer regulatorischer Enzyme: Phospholipase A 2, Proteinkinase C usw.;

Kernproteine. Die Proteolyse von Kernproteinen spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Apoptose. Strukturproteine, Proteine ​​von Replikations- und Reparaturenzymen (DNA-Proteinkinasen usw.), regulatorische Proteine ​​(pRb usw.) und Endonuklease-Inhibitorproteine ​​werden zerstört.

Inaktivierung der letzten Gruppe – Endonuklease-Inhibitor-Proteine ​​führen zur Aktivierung von Endonukleasen, die zweite „Pistole » Apoptose. Derzeit sind Endonukleasen und insbesondere Ca 2+ , Mg 2+ -abhängige Endonuklease gilt als zentrales Enzym des programmierten Zelltods. Es spaltet DNA nicht an zufälligen Stellen, sondern nur in Linkerregionen (Verbindungsregionen zwischen Nukleosomen). Daher wird Chromatin nicht lysiert, sondern nur fragmentiert, was das charakteristische Strukturmerkmal der Apoptose bestimmt.

Durch die Zerstörung von Protein und Chromatin in der Zelle werden verschiedene Fragmente gebildet und daraus Knospen gebildet – apoptotische Körper. Sie enthalten Reste von Zytoplasma, Organellen, Chromatin usw.

Stufe 4 – Bühne Entfernung apoptotischer Körper (Zellfragmente).

Liganden werden auf der Oberfläche apoptotischer Körper exprimiert und von Phagozytenrezeptoren erkannt. Der Prozess der Erkennung, Absorption und Metabolisierung von Fragmenten einer toten Zelle erfolgt relativ schnell. Dadurch wird verhindert, dass der Inhalt der abgestorbenen Zelle in die Umwelt gelangt und sich somit, wie oben erwähnt, kein Entzündungsprozess entwickelt. Die Zelle vergeht „ruhig“, ohne ihre „Nachbarn“ zu stören („stiller Selbstmord“).

Der programmierte Zelltod ist für viele wichtig physiologische Prozesse . Mit Apoptose verbunden:

Aufrechterhaltung normaler Morphogeneseprozesse– programmierter Zelltod während der Embryogenese (Implantation, Organogenese) und Metamorphose;

Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase(einschließlich der Eliminierung von Zellen mit genetischen Störungen und infizierten Zellen). Apoptose erklärt die physiologische Rückbildung und den Ausgleich von Mitosen in reifen Geweben und Organen. Zum Beispiel Zelltod in aktiv proliferierenden und sich selbst erneuernden Populationen – Darmepithelzellen, reife Leukozyten, Erythrozyten. Hormonabhängige Rückbildung – Absterben der Gebärmutterschleimhaut am Ende des Menstruationszyklus;

Selektion von Zellarten innerhalb einer Population. Beispielsweise die Bildung einer antigenspezifischen Komponente des Immunsystems und die Steuerung der Umsetzung seiner Effektormechanismen. Mit Hilfe der Apoptose werden unnötige und für den Körper gefährliche (autoaggressive) Lymphozytenklone abgetötet. Vor relativ kurzer Zeit (Griffith T.S., 1997) wurde die Bedeutung des programmierten Zelltods für den Schutz „immunologisch privilegierter“ Bereiche (innere Umgebung des Auges und der Hoden) gezeigt. Beim Passieren der histohämatologischen Barrieren dieser Zonen (was selten vorkommt) sterben Effektor-T-Lymphozyten ab (siehe oben). Die Aktivierung ihrer Todesmechanismen wird durch die Wechselwirkung des Fas-Liganden der Barrierezellen mit den Fas-Rezeptoren der T-Lymphozyten sichergestellt und so die Entwicklung einer Autoaggression verhindert.

Rolle der Apoptose in der Pathologie und Arten verschiedener Krankheiten, die mit einer beeinträchtigten Apoptose einhergehen, werden in Form eines Diagramms (Abb. 15) und Tabelle 1 dargestellt.

Natürlich ist die Bedeutung der Apoptose in der Pathologie geringer als die der Nekrose (vielleicht liegt das an dem Mangel an entsprechendem Wissen). Allerdings ist sein pathologisches Problem auch etwas anderer Natur: Es wird anhand der Schwere der Apoptose beurteilt – einer Verstärkung oder Abschwächung bei bestimmten Krankheiten.