Yoki o'simta hujayralarining dasturlashtirilgan hujayra o'limidan qochish malign fenotipning eng muhim xususiyatidir.

Odatda, apoptotik dastur tananing barcha hujayralarida yashirin shaklda bo'ladi, chunki organizmda turli omillar ta'sirida DNKning shikastlanishi doimo hujayra hujayra siklidan o'tishi bilan sodir bo'lishi aniq, ya'ni. mutatsiyalar yuzaga keladi.

Ma'lumki, inson organizmida hayot davomida 10 16 hujayra bo'linishi sodir bo'ladi. Spontan mutatsiyalar hujayra siklida har bir gen uchun 10 6 chastota bilan sodir bo'ladi.

Shunday qilib, inson hayoti davomida har bir gen taxminan 10 milliard marta mutatsiyaga uchrashi mumkin (10 16 x 10 6 = 10 10) va har kuni tanada 1 milliongacha somatik mutatsiyalar sodir bo'ladi.

Va ular orasida, shubhasiz, saratonga olib kelishi mumkin. Shu nuqtai nazardan qaraganda, saraton bilan bog'liq muammo nima uchun paydo bo'lishida emas, balki nima uchun bu juda kam uchraydi.

Va saraton, kanserogen omillarning doimiy ta'siriga qaramasdan, nisbatan kamdan-kam hollarda tanada hujayraning normal genotipini saqlab qolishga qaratilgan himoya mexanizmlariga ega bo'lganligi sababli yuzaga keladi. Shuni ta'kidlash kerakki, ma'lum genetik zararga ega bo'lgan hujayralar taqdiri boshqacha bo'lishi mumkin.

Mutatsiyaga uchragan hujayralarning ba'zilari o'z genomining hayotiy zarari tufayli nobud bo'ladi, ba'zilari tiklanadi, ba'zilari apoptoz orqali tananing o'zi tomonidan yo'q qilinadi va nihoyat, mutatsiyaga uchragan hujayralarning bir qismi tirik qoladi va ko'payish jarayonida hujayralarga aylanishi mumkin. potentsial onkogen mutatsiyalarning to'planishi va saraton rivojlanishining manbai.

Odatda, hujayraning genetik fondi, uning mo'rtligiga qaramay, kuchli ferment apparati bilan himoyalangan bo'lib, u ko'pincha mutatsiyaga uchragan va o'zgartirilgan DNK bo'limlarini tanib olish va ularni tiklashni ta'minlaydi.

DNKni ta'mirlash endo- va ekzonukleazlar yordamida mutatsiyaga uchragan nukleotidlarni "kesish" ni, DNK polimeraza ishtirokida DNKning normal qismini sintez qilishni va ligaza fermenti ta'sirida tiklangan qismni DNK zanjiriga kiritishni o'z ichiga oladi. Shunday qilib, shikastlangan ipning asl genetik dasturlashtirilgan nukleotidlar ketma-ketligi qayta tiklanadi (3.12-rasm).

3.12-rasm. DNK shikastlanishini tiklash sxemasi va mutatsiya shakllanishi [Novik A.L., 2004].

Agar ta'mirlash va tiklash tizimlarining faoliyati etarli bo'lmasa va DNKning shikastlanishi saqlanib qolsa, bunday hujayralarda dasturlashtirilgan hujayra o'limi yuzaga keladi, bu esa yo'q qilinishiga olib keladi, shu jumladan malign transformatsiyaga qodir mutant hujayralar.

Apoptoz (yunoncha apoptozdan - tushish) dasturlashtirilgan hujayra o'limi yoki "o'z-o'zini yo'q qilish natijasida hujayra o'limi" - faol, genetik jihatdan boshqariladigan jarayon. Bu atama Kerr J. va boshqalar tomonidan taklif qilingan. (1972) hujayraning fiziologik o'limi paytida sodir bo'ladigan va ularning sonining ko'payishini ta'minlaydigan mitozdan farqli ravishda hujayralar sonining kamayishiga olib keladigan o'zgarishlarni belgilash.

Apoptozning biologik ahamiyati

Apoptozning biologik ahamiyati shundaki, u genetik gomeostazni saqlashning asosiy mexanizmi bo'lib, organizm omon qolishi istalmagan hujayralarni olib tashlash uchun foydalanadi: begona, nuqsonli, genomda nuqsonlar bo'lgan; mutant yoki virus bilan kasallangan; turli xil hayot faoliyati regulyatorlariga retseptorlarning o'ziga xosligi etarli emasligi va boshqalar.

Tanadagi har bir vaqtning birligida millionlab hujayralar o'z siklini yakunlab, "vaqtlarini" ishlab chiqadilar. Tananing o'z funktsiyalarini bajarishga muvaffaq bo'lgan "sarflangan", "eskirgan" hujayralardan "tiqilib qolishi" ning oldini olish uchun evolyutsiya jarayonida ularni yo'q qilishning maxsus mexanizmi - apoptoz ishlab chiqilgan.

O'z-o'zini yo'q qilishni boshlash qobiliyati (apoptoz) - bu proliferatsiya (mitoz) va o'lim o'rtasidagi ma'lum bir muvozanatni saqlab, to'qimalarning gomeostazini saqlab qolish uchun hujayralarning ajralmas xususiyati.

Apoptoz embriogenezda, xususan, organlar va skeletning shakllanishida mezodermal to'qimalarning miqdorini tartibga solishda juda muhim rol o'ynaydi. Immunitet hujayralari tomonidan begona hujayralarni yo'q qilish ham apoptotik mexanizmga asoslanadi.

Apoptoz turi bo'yicha hujayra o'limi ko'plab fiziologik jarayonlarda sodir bo'ladi: organlarning yoshga bog'liq involyutsiyasi (timus), atrofiya (kastratsiyadan keyin prostata bezi), tuxumdonlar va moyaklar normal faoliyatida giperplaziyaning regressiyasi va nihoyat, vayron bo'lishi. mutant hujayralar.

Apoptozning faollashuv mexanizmi

Etuk differensial hujayralar odatda apoptoz induksiyasiga chidamli bo'ladi, lekin faollashgandan keyin unga sezgir bo'ladi. Bu faollashuv muayyan retseptorlar orqali turli xil tashqi ta'sirlar va ma'lum proto-onkogenlarning ifodalanishidan kelib chiqqan hujayra ichidagi signallar tufayli yuzaga keladi.

Ular fiziologik bo'lishi mumkin - maxsus qotil sitokinlarning faollashishi, gormonal holatning o'zgarishi (endometriumdagi tsiklik o'zgarishlar va boshqalar) va fiziologik bo'lmagan - hujayra ichidagi shikastlanish yoki noqulay sharoitlar (o'sish omillarining etishmasligi, DNKning shikastlanishi, gipoksiya va boshqalar). .

Apoptozni faollashtirish mexanizmlarida ikkita asosiy bosqich ajratiladi: induksiya bosqichi (qaror qabul qilish) va ijro etish bosqichi (hukmni ijro etish). Birinchi bosqichda apoptoz sensori tizimi hujayra ichidagi va hujayradan tashqari muhitda normadan og'ishlarni kuzatib boradi va hujayraning keyingi taqdirini belgilaydi: yashash yoki o'lish.

Sensorlar sinfi tirik qolish yoki o'lim signallarini bog'laydigan hujayra yuzasi retseptorlari. Bunday signallar sifatida turli sitokinlar ishlaydi.

Anomaliyalar aniqlanganda (masalan, DNKning shikastlanishi, o'sish omillarining etishmasligi, gipoksiya va boshqalar), apoptozning ikkinchi bosqichi sensorli regulyatorlar orqali ishga tushiriladi - hukmning ijrosi. Bu kaspazalar + sistein-proteinazlar oilasining fermentlari (kaspazalar deb ataladigan) faollashishi bilan boshlanadi.

Kaspaza faollashuvining ikkita tubdan farqli yo'llari mavjud. Ulardan biri TNF guruhining o'ziga xos qotil sitokinlari (o'simta nekrozi omili) tomonidan o'lim retseptorlari deb ataladigan tegishli retseptorlarga (eng ko'p o'rganilganlar Fas) uzatiladigan faol o'lim signaliga javoban ishga tushiriladi.

Faollashgan o'lim retseptorlari tufayli kelib chiqqan apoptoz instruktiv apoptoz deb ataladi. Kaspaza faollashuvining ikkinchi yo'lida mitoxondriya asosiy rol o'ynaydi - mitoxondriyal apoptoz.

Bunday holda, turli xil zararli ta'sirlar mitoxondriyal membrananing o'tkazuvchanligini oshirishga va mitoxondriyal oqsillarning (asosan, sitoxrom C) sitoplazmaga chiqishiga olib keladi, ular kaspazalarni mos keladigan reaktsiyalar kaskadi orqali faollashtiradi.

Mitoxondriyal membrananing sitoxrom C ga o'tkazuvchanligini tartibga solishda asosiy rolni proapoptotik yoki antiapoptotik faollikka ega bcl-2 oilasi oqsillari o'ynaydi.

Shunday qilib, inson hujayralarida zararga javoban apoptozni qo'zg'atuvchi ikkita mexanizm mavjud: o'lim retseptorlari tomonidan qo'zg'atilgan instruktiv va membrana o'tkazuvchanligining ortishi tufayli mitoxondrial. Ular o'rtasida o'zaro tartibga solish mavjud bo'lib, bu yakuniy ta'sirga yanada ishonchli erishish imkonini beradi.

Natijada, u yoki bu tarzda faollashtirilgan kaspazlar hujayraning asosiy tarkibiy qismlarini proteolitik ravishda parchalaydi, bu esa DNKning parchalanishiga va hujayraning yo'q qilinishiga olib keladi. Bunda sitoplazmatik va yadro skeletlari buziladi, xromosomalar parchalanadi, yadro parchalanadi, lekin hujayra membranasi yorilib ketmaydi.

Shuning uchun bunday hujayradan fagotsitlar va qo'shni hujayralar foydalanishi mumkin va hatto ularning katta o'limi ham hech qanday patologik jarayonlarga olib kelmaydi. Proteoliz jarayoni 30-120 minut davom etadi, keyin ajinlangan hujayra makrofaglar tomonidan so'riladi va odatda 24 soat ichida yo'qoladi (3.13-rasm).

Guruch. 3.13. Makrofag tomonidan apoptotik hujayraning fagotsitozi [Filchenkov A.A., Stoika R.S., 1999]. 1 - parchalangan yadro; 2 - sitoplazma bo'laklari (apoptotik tanalar): 3 - apoptotik hujayraning bo'laklari makrofag tomonidan ushlanadi.

Apoptozning vazifasi hujayra bo'laklarini uning tarkibi hujayradan tashqari muhitga kirib, yallig'lanish jarayonini keltirib chiqarishdan oldin yo'q qilishdir. Apoptotik hujayra o'limining tashqi morfologik ko'rinishlari kariopiknoz (yadroning qisqarishi), karyoreksis (yadroning qismlarga bo'linishi), hujayraning kondensatsiyasi (siqilishi) va boshqalar ko'rinishida uzoq vaqt davomida ma'lum bo'lgan va yaqinda. Bular apoptozning o'ziga xos ko'rinishlari ekanligi ko'rsatilgan. Apoptozga uchragan hujayralar atrofida yallig'lanish jarayoni yo'q.

Apoptoz turi bo'yicha hujayra o'limini nekrozdan, tanadagi hujayra o'limining yana bir shaklidan ajratish kerak. Nekroz fiziologik bo'lmagan, apoptoz esa fiziologik va fiziologik bo'lmagan omillar tomonidan boshlanadi. Nekrozdan farqli o'laroq, apoptoz nafaqat patologik o'zgargan to'qimalarda, balki oddiy to'qimalarda ham sodir bo'ladi.

Nekroz hujayralar ekstremal omillarga duchor bo'lganda paydo bo'ladi va shuning uchun patologik o'lim deb atash mumkin. Nekrozda hujayralarning o'limga olib keladigan shikastlanishiga javob sifatida morfologik o'zgarishlar deyarli har doim plazma membranasining shikastlanishi bilan boshlanadi, bu apoptoz bilan sodir bo'lmaydi.

Membrananing yorilishi tufayli suv va ion molekulalari hujayradan tashqari bo'shliqdan hujayra ichiga kirib, tuzilmalarning shishishiga olib keladi. Shu bilan birga, sitoplazmatik tarkibning (shu jumladan lizosomal fermentlarning) hujayradan tashqari bo'shliqqa kirishi to'qimalarning shikastlanishiga va apoptoz paytida yuzaga kelmaydigan aniq yallig'lanish jarayonining rivojlanishiga olib keladi.

Bundan tashqari, apoptoz paytida bitta hujayralar nobud bo'ladi va nekroz paytida ularning guruhlari nobud bo'ladi. Nekroz bilan solishtirganda apoptoz bilan hujayralarni yo'q qilish to'qimalarning minimal shikastlanishini ta'minlaydi. Bu jarayonlar o'rtasida boshqa farqlar mavjud. 3.14-rasmda hujayra o'limining ikkita shakli sxematik ko'rinish berilgan.

Guruch. 3.14. Hujayra o'limining ikkita shaklining sxematik tasviri [Wyllle A. va boshq., 1998 dan keyin].

Boshqa fiziologik jarayonlar singari, apoptoz ham ko'p sonli genlar tomonidan tartibga solinadi. Apoptoz dasturini ishga tushirishda asosiy rol p53 supressor geniga tegishli. O'zining alohida ahamiyati tufayli p53 20-asr geni deb ataldi. p53 genetik apparatning barqarorligini saqlaydi va hujayra aylanishini nazorat qiladi.

Odatda, DNK tuzilishining shikastlanishi yoki genotoksik stressning boshqa shakllari bilan p53 ning tez faollashishi kuzatiladi. Uning oqsili DNKning duplikatsiyasi va mitozdan oldin G1 fazasida hujayra siklini bloklaydi, DNKni tiklash jarayonlarini boshlaydi va ishtirok etadi. Bu hujayra DNKning shikastlangan qismini tiklashga imkon beradi, bu mutant hujayralar paydo bo'lishining oldini oladi.

Jiddiy qaytarib bo'lmaydigan zararlangan hollarda, p53 apoptoz dasturini boshlaydi va shu bilan patologik proliferatsiyani oldini oladi. Shuni ta'kidlash kerakki, p53 ga bog'liq apoptoz nafaqat shikastlangan hujayralarni, balki proliferatsiyaning tartibga solinmagan stimulyatsiyasi kuzatilgan hujayralarni ham tanadan olib tashlaydi.

Agar p53 mutatsiyaga uchrasa, u inaktivlanadi va apoptotik kaskadni qo'zg'atishni to'xtatadi, bu esa mitoz jarayonida zararlangan DNKga ega bo'lgan hujayralarni saqlab qolish imkonini beradi va bu o'z navbatida o'simta transformatsiyasiga uchragan hujayralarning omon qolishiga olib keladi (3.15-rasm).

Guruch. 3.15. P53 antionkogenining tartibga soluvchi ta'siri. Genning shikastlanishi patologik hujayra ko'payishi uchun sharoit yaratadi.

Yoshi bilan neoplaziya chastotasining oshishi hujayra genomidagi mutatsiyalarning to'planishi bilan emas, balki DNKni tiklash tizimining yoshga bog'liq buzilishlari bilan bog'liq deb taxmin qilinadi.

Tabiiyki, apoptoz kuchli antitumor himoyasi hisoblanadi. Jarayonni inhibe qilish oddiy hujayraning saratonga aylanishini sezilarli darajada osonlashtiradi, chunki apoptozga qodir bo'lmagan hujayralarda turli mutatsiyalar osongina to'planadi.

Bunday mutant hujayralar, DNKning shikastlanishiga qaramay, faol ko'payishda davom etadi. Mutatsiyalarning muhim sonining to'planishi muqarrar ravishda neoplastik hujayraning paydo bo'lishiga va malign o'smaning shakllanishiga olib keladi (3.16-rasm).

Guruch. 3.16. Onkogenez jarayonida hujayralarning proliferatsiyasi (P) va apoptoz (A) jarayonlarining buzilishi [Filchenkov A.A., Stoika R.S., 1999].

Apoptozga orttirilgan qarshilik o'simta klonlarining hammasi bo'lmasa ham, ko'pchilikning xususiyatidir. Apoptozdan saqlanish neoplastik hujayraning hayotiyligini keskin oshiradi, bu o'smaga qarshi immunitet omillari va terapevtik ta'sirlarga nisbatan kam sezgir bo'ladi. O'simta hujayralari apoptozga turli yo'llar bilan qarshilik ko'rsatadi.

Bugungi kunda hujayra yuzasida o'lim retseptorlari Fas ifodasining yo'qolishi apoptoz induksiyasini zaiflashtirishi mumkinligi aniqlandi; mitoxondriyaga apoptojenik signalning buzilishi va mitoxondriyal membrananing sitoxrom C ga o'tkazuvchanligini inhibe qilish; Kaspazlarning faollashishini blokirovka qilish va/yoki ishlash muddatini keskin kamaytirish.

Shubhasiz, apoptozni ta'minlaydigan oqsillar bilan bir qatorda uni oldini oladigan oqsillar ham mavjud va ular o'rtasida nozik muvozanat mavjud. Apoptozni kuchaytiruvchi genlar supressor genlar sifatida tasniflanadi (p53, BAX, PML va boshqalardan tashqari). Ushbu himoya mexanizmining ishini bloklaydigan genlar proto-onkogenlardir (BCL1, BCL2 va boshqalar).

Ikkinchisi, faollashtirilganda, apoptotik faollikni zararsizlantiradi va doimiy ravishda ko'payadigan mutant hujayra klonlarining ko'rinishini keskin oshiradi va natijada ularning keyingi xavfli o'smalari rivojlanish ehtimolini oshiradi.

BCL guruhi va p53 onkoproteinlarining turli shakllari sonining nisbati hujayra hayoti va o'limining reostatini aniqlaydi, deb ishoniladi. Shu munosabat bilan shuni ta'kidlash kerakki, apoptoz mexanizmi mavjudligi tufayli organizmning o'lmasligiga erishish printsipial jihatdan mumkin emas.

Vaqt o'tishi bilan tananing hayotiy funktsiyalarini tartibga soluvchi organ hujayralari atrofiyasi yuzaga keladi va umumiy nom ostida birlashtirilgan bir qator kasalliklar rivojlanadi -

Ko'p hujayrali tirik organizmlarning paydo bo'lishi jarayonida to'g'ri o'sish va rivojlanishni tartibga soluvchi mexanizmlar kerak edi, bunday regulyatorlardan biri apoptozdir.

Apoptoz - hujayra hajmining pasayishi, xromatinning parchalanishi va kondensatsiyasi, membranalarning (tashqi va sitoplazmatik) siqilishida, hujayra tarkibining atrof-muhitga oqib chiqmasdan o'zini namoyon qiladigan dasturlashtirilgan hujayra o'limining bir shakli.

Jarayon ikki bosqichli:

1. Birinchi bosqich yashirin deb ataladi va apoptoz signallarini o'tkazishga asoslangan. Boshqacha qilib aytganda, "muammolarni hal qilish bosqichi". Rag'batlantiruvchi ta'sirning tabiatiga ko'ra, uni 2 turga bo'lish mumkin:

a) toksinlar, radiatsiya va boshqa omillar ta'sirida DNKning shikastlanishi;

b) "hujayra o'limi hududi" retseptorlarini faollashtirish (CDR).

"Hujayra o'limi hududi" apoptozni faollashtirish uchun stimullarni qabul qiladigan barcha hujayralar membranalarida joylashgan retseptorlardir. Agar faollashtirilgan retseptorlar soni ko'paysa, fiziologik o'layotgan hujayralar soni ham ortadi. Eng ko'p o'rganilgan RKClar CD95 (Fas, Apo1), TNFR1 (p55, CD120a), shuningdek, CAR1, D3, DR4, DR5 va boshqalarni o'z ichiga oladi. Bu jarayon DNKning shikastlanishi bilan birga kelmaydi.

2. Ikkinchi bosqich "effektor" deb ataladi, chunki unda hujayrali ultrastrukturalarning yo'q qilinishi sodir bo'ladi. Effektiv fazaning asosiy ijrochilari endonukleazalar, sistein proteazalar (kaspazalar), lizosomal va serin proteazlardir.

Farber E. (1994) dasturlashtirilgan hujayra o'limi (PCD) tasnifini taklif qildi:

Dasturlashtirilgan rivojlanish hujayra o'limi - bu normal hujayra rivojlanishi va / yoki metamorfoz paytida sodir bo'ladigan o'lim.

Organlar va to'qimalarning ekzogen va endogen shikastlanishi natijasida giperplastik to'qimalarni yo'q qilish paytida etuk organizmlarning differentsiatsiyalangan hujayralarining dasturlashtirilgan fiziologik o'limi. U hujayra tarkibini tiklash zarur bo'lganda o'zini namoyon qiladi.

Turli xil kelib chiqadigan patogenlar ta'siridan so'ng dasturlashtirilgan biokimyoviy hujayra o'limi. Ushbu turdagi o'lim fiziologik emas, chunki u tananing zarar etkazuvchi vositaga javobini (faol yoki passiv) ifodalaydi.

PCH ning barcha shakllari hujayra o'limining genetik jihatdan aniqlangan dasturiga asoslanadi. Bu hujayra darajasida ushbu dastur asosida yotgan ko'plab genlarning ishtiroki va bu jarayonni boshqaradigan o'ziga xos genlarning mavjudligi bilan qo'llab-quvvatlanadi.

Apoptozning bir nechta regulyatorlari mavjud bo'lib, ulardan biri sitokinlar ishtirokida sodir bo'ladi. Sitokinlar oqsillar bo'lib, ular orqali maqsadli hujayralardagi maxsus retseptorlar bilan aloqa sodir bo'ladi va ularning differentsiatsiyasi va ko'payishi tartibga solinadi. Apoptoz jarayoni ma'lum bir retseptor uning ligandiga - hujayradan tashqari o'lim oqsiliga (TNF-a, FasL, TRAIL, Apo-3L) yaqinlashganda boshlanadi. Eng ko'p o'rganilgan ligand FasL bo'lib, u odatda faollashtirilgan T-limfotsitlar va NK hujayralariga o'ziga xos APO1 / CD95 / Fas hujayra retseptorlari bilan o'zaro ta'sir qilish orqali biriktiriladi. Moyaklar va ko'z to'qimalarida FasL o'z hujayralarining otoimmün zararlanishidan himoya qiladi. Ta'sir qilish printsipi o'ziga xos proteaz - kaspaz 8 ni faollashtirishdan iborat bo'lib, bu o'z navbatida HCG jarayonini qo'zg'atadi. Muqobil yo'l - bu Bcl-2 oilasi oqsillari ishtirokida apoptoz faollashuvining mitoxondrial yo'li. Apoptozning bu yo'li DNKning shikastlanishi yoki hujayraning toksik moddalarga ta'siri bilan boshlanadi. Ushbu yo'lning asosiy hodisasi tashqi mitoxondriyal membrananing o'tkazuvchanligining oshishi bo'lib, u apoptojenik oqsillarni (sitoxrom C, prokaspaza -2, -3 va -9, AIF (apoptoz qo'zg'atuvchi omil)) ajralib chiqishi bilan tavsiflanadi. mitoxondriyal membrananing yorilishi yoki mitoxondriyaning tashqi membranasida yuqori darajada o'tkazuvchan kanallarning ochilishi tufayli hujayra sitoplazmasiga intermembran bo'shlig'i.

DNKning shikastlanishi uchun eng muhim "retseptor" "genom qo'riqchisi" proteini p53 hisoblanadi. Odatda, bu protein faol bo'lmagan holatda bo'ladi va gipoksiya, onkogen faollashuvi, DNKning shikastlanishi yoki boshqa sitotoksik agentlarning ta'siri tufayli faollashadi. PCH jarayonida genning roli juda muhim, chunki o'smalarning 50% rivojlanishi p53 genining mutatsiyasidan kelib chiqadi. P53 oqsili tomonidan apoptozning regulyatsiyasi bir necha usulda sodir bo'ladi: Bax yoki Bid genlarini faollashtirish; mitoxondriyadan sitoxrom C ning chiqarilishiga olib keladigan peroksidlanishga olib keladigan kislorodning erkin shakllarini shakllantirishni faollashtirish; Fas mRNK induksiyasi, shuningdek, Fasning Golji apparatidan hujayra yuzasiga chiqishi; APAF-1 shakllanishini rag'batlantirish; kaspaza 6 ifodasini stimulyatsiya qilish; p53 genining molekulalarining bir qismining mitoxondriyaga o'tishi, keyinchalik C sitoxromining chiqarilishi.

Apoptozning muhim mexanizmi Bcl-2 oilasining proapoptotik birikmalarini sintez qilish va faollashtirishdir. Birinchi marta Bcl-2 oilasining oqsili B-hujayrali limfomada onkogen sifatida tavsiflangan, bu o'simta hujayralarining omon qolishini oshirish orqali o'simta klonining shakllanishiga olib keldi. . Hozirgi vaqtda Bcl-2 oilasi o'xshash morfologik tarkibga ega bo'lgan oqsillar guruhini o'z ichiga oladi va ikki guruhga bo'linadi: apoptoz induktorlari va apoptoz inhibitörleri. Hujayrani o'ldirish to'g'risidagi qaror apoptozning faol supressorlari yoki promouterlarining nisbiy ustunligi asosida qabul qilinadi. Ta'sir mexanizmi Bcl-2 oilasining proapoptotik oqsillari ta'siriga asoslangan bo'lib, ular fiziologik (Ca2+, O2, Na+/K+ uchun) o'rnida vaqtinchalik megachannellarni hosil qiladi, ular orqali sitoxrom C va boshqa apoptotik omillar boshlanadi. oqmoq. Sitokrom C apoptosoma hosil bo'lishi uchun zarur bo'lib, unda kaspaza 9 faollashadi.

Apaf-1 kompleksi (apoptotik proteazni faollashtiruvchi omil) orqali kaspaza 9 ni faollashtiradigan yana bir stressdan kelib chiqqan apoptoz yo'li mavjud. Shikastlangan mitoxondriya va ATP dan sitoxrom C tomonidan qo'zg'atilgan Apaf-1dagi konformatsion o'zgarishlar ularning umumiy domenlari orqali kaspaza 9 profaktorini jalb qilishga imkon beradi. Apoptosomaning 9-kaspazasi, o'z navbatida, intensiv proteolizni boshlaydigan effektor K (3,7) faollashishiga olib keladi va xromatinni yo'q qiladigan tegishli DNazni chiqaradi. Ikki apoptotik yo'l - mitoxondrial va "o'lim retseptorlari" (K8 ta'siri) o'rtasidagi bog'lovchi bo'lgan Bid oqsilining roli ayniqsa diqqatga sazovordir.

Hozirgi vaqtda apoptotik hujayralar o'limi jarayonini o'rganish tibbiyotda katta qiziqish uyg'otmoqda. Fiziologik o'lim jarayonlarining buzilishi patologik sharoitlar, jumladan, saraton va otoimmün kasalliklarning rivojlanishida muhim rol o'ynaydi.

Hozirgi vaqtda apoptozning kuchayishi bilan bog'liq bo'lgan ko'plab kasalliklar ma'lum: follikulyar limfoma, ayollar va erkaklarda reproduktiv tizimning saratoni (tuxumdonlar, prostata bezi), glomerulonefrit, virusli infektsiyalar (adenovirus, gerpes virusi, poxvirus). Shuningdek, apoptoz jarayonlarini inhibe qilish bilan bog'liq kasalliklar: OITS, neyrodegenerativ kasalliklar (Altsgeymer, Parkinson), toksik jigar kasalliklari, serebellar degeneratsiyalari va boshqalar.

Apoptoz mexanizmlarini o'rganish bizga ma'lum kasalliklarning rivojlanishi va ularning borishi haqida g'oyalar beradi. Hozirda biz ushbu bilimlardan patogenezning turli bosqichlarida (tuzatish va tartibga solish) kasalliklarning oldini olish uchun foydalanishimiz mumkin.

Apoptoz har bir tirik organizmning ontogenezidagi juda muhim jarayondir. Bu jarayon bizga ichki gomeostazni saqlashga, tananing to'g'ri o'sishi va rivojlanishini nazorat qilishga imkon beradi; apoptoz mexanizmisiz tanamizda tartibsizlik, ko'p miqdordagi genetik o'zgarishlar va hujayralarning tasodifiy bo'linishi sodir bo'ladi.

Adabiyotlar ro'yxati:

1. Vladimirskaya E.B. Apoptotik hujayralar o'limi mexanizmlari / E.B. Vladimirskaya // Gematologiya va transfuziologiya. – 2002. – T.47, 2-son, - B. 35 - 40.

2. Robinson M.V. Immun tizimi hujayralarining apoptozi / M.V.Robinson, M.A. Trufakin // Zamonaviy biologiyaning yutuqlari. – 1991. – 3-jild soni. 2. – 246 – 259-betlar.

3. Adams J.M. O'lim usullari: apoptozning ko'p yo'llari / J.M. Adams // Genlar va rivojlanish/ - 2003. – N 17. – P. 2481 – 2495.

4. Itoh K. Romatoid sinovial fibroblastlarning Fas vositachiligidagi apoptozidagi mitoxondriya va p53 ning markaziy roli / K. Itoh, H. Hase, H. Kojima va boshqalar. // Revmatologiya. – 2004. – N 43. – B.277-285.

5. & Nyuton K. Kaspazlar nafaqat apoptozni, balki immun tizimining hujayralarida antigen tomonidan qo'zg'atilgan faollashuvni ham anglatadi / K. Nyuton, A. Strasser // Genlar va rivojlanish. – 2003. – 17-jild, N7. – B.819 – 825.

"Apoptoz" atamasi fiziologik signallarga javoban qo'zg'atiladigan yoki maxsus genetik dasturni kiritish bilan ta'minlangan hujayra o'limining fiziologik jarayoni sifatida tushunilishi kerak. Morfologik jihatdan bu jarayon xromatinning siqilishi, DNKning bo'laklarga bo'linishi va hujayra membranasi strukturasining o'zgarishi bilan tavsiflanadi. Natijada, hujayra yo'q qilinadi va yallig'lanish belgilarisiz fagotsitlanadi, bu atrofdagi to'qimalarga deyarli ta'sir qilmaydi.

Biologik rol

Dasturlashtirilgan hujayra o'limi tananing normal ishlashi uchun juda muhimdir.

Dasturlashtirilgan hujayra o'limi tirik organizmlarning normal faoliyatida muhim rol o'ynaydi, u quyidagilarni ta'minlaydi:

• embriogenez davrida rivojlanish;
• etuk organizmda hujayralar sonini va ularning tarkibini tartibga solish;
• hujayralarni farqlash;
• o'z funktsiyalarini bajarishni to'xtatadigan eski hujayralarni yo'q qilish;
• gormonal o'zgarishlar;
• shish o'sishini bostirish;
• genetik nuqsonlari bo'lgan hujayralarni yo'q qilish;
• xorijiy agentlarni (viruslar, bakteriyalar, zamburug'lar va boshqalar) yo'q qilish.

Hujayra o'limining buzilishi quyidagilarning rivojlanishiga olib keladi:

• virusli infektsiyalar;
• neyrodegenerativ kasalliklar (,);
• qon patologiyalari (,).

Shuni ta'kidlash kerakki, ularning ba'zilarida apoptoz funktsiyasi kamaygan bo'lsa, boshqalarida esa, aksincha, kuchayadi.

• Apoptozni inhibe qilish o'simta rivojlanishi uchun muhim deb hisoblanadi. Anti-apoptotik omillarning ko'payishi yoki genlardagi mutatsiyalar natijasida saraton hujayralari unga chidamli bo'lishi mumkin.
• Apoptozning pasayishi otoimmün jarayonlarda, autoagressiv T hujayralari immunitet tizimi tomonidan yo'q qilinmaganda kuzatiladi. Bu tananing o'z to'qimalarining shikastlanishiga olib keladi.
• Apoptozning kuchayishi ham inson salomatligiga salbiy ta'sir qiladi. Bu qizil va oq gematopoetik naslning suyak iligi prekursorlari hujayralarining o'limining kuchayishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin, bu esa aplastik anemiyaga olib keladi.

Shunday qilib, apoptoz ham fiziologik, ham patologik jarayonlarda hujayra o'limining umumiy mexanizmi sifatida ishlaydi.

Rivojlanish mexanizmlari

Dasturlashtirilgan hujayra o'limi ketma-ket 3 bosqichda sodir bo'ladi:

1. Induktor.
2. Samarali.
3. Degradatsiya.

Birinchi bosqichda signalni qabul qilish va uni uzatishning dastlabki bosqichlari sodir bo'ladi. Bu tashqi omillar ta'sirida yoki ichki faollashtirish orqali retseptor mexanizmi yordamida amalga oshiriladi.

Apoptozni qo'zg'atuvchi retseptorlar o'lim retseptorlari deb ataladi. Ularning ichida maxsus domenlar mavjud bo'lib, ular bilan o'zaro ta'sir qilish maxsus hujayra ichidagi signallarni keltirib chiqaradi.

Ushbu jarayonni faollashtirishning ichki yo'li mitoxondriyalarda sodir bo'ladigan o'zgarishlar bilan bog'liq. O'sish omillari, gormonlar yoki sitokinlarning etishmasligiga sezgir. Bunga quyidagilar ham ta'sir qilishi mumkin:

• gipoksiya;
• gipotermiya;
• virus hujumi;
• nurlanish;
• erkin radikallar.

Bu omillarning barchasi ichki mitoxondriyal membrananing qayta tuzilishiga olib kelishi mumkin, buning natijasida teshiklar ochiladi va proapoptotik moddalar chiqariladi. O'z tuzilishiga ko'ra, bular kaspazaga bog'liq apoptoz yo'lini qo'zg'atuvchi va periferik xromatin mintaqalarining kondensatsiyasi bilan DNKning bo'linishini qo'zg'atadigan oqsillardir.

Efektor bosqichida asosiy apoptotik fermentlar - kaspazalar faollashadi. Ular proteolitik faollikka ega va aspartik qoldiqda oqsillarni parchalaydi. Ularning faoliyati natijasida hujayrada katta miqdordagi protein yo'q qilinadi va qaytarilmas o'zgarishlar rivojlanadi.

Oxirgi bosqichda hujayra o'limining asosiy mexanizmlari amalga oshiriladi. Bu faolligi DNK degradatsiyasiga olib keladigan endonukleazlarni faollashtiradi. Shundan so'ng sitoskeleton qayta tashkil etiladi va hujayra apoptotik tanachalarga aylanadi, ularning yuzasida fagotsitoz belgilari paydo bo'ladi. Oxirgi bosqichda bunday hujayralar makrofaglar tomonidan so'riladi.

Apoptozni tartibga solish

Apoptozning buzilishi OITSni rivojlanish xavfini oshiradigan omillardan biridir.

Apoptoz mexanizmlarining har biri o'ziga xos tartibga ega:

• Mitoxondriyal yo'l Bcl-2 oilasining oqsillari tomonidan boshqariladi. Ular mitoxondriyal membrana o'tkazuvchanligiga ta'sir qiladi va apoptozni susaytirishi yoki rag'batlantirishi mumkin. Bu C sitoxromining chiqarilishini nazorat qilish orqali amalga oshiriladi.
• Hujayra o'limi retseptorlari mexanizmini tartibga solish kaspazalarning faolligini nazorat qilish orqali sodir bo'ladi.

Apoptoz organizmga fiziologik muvozanatni saqlashga va turli xil tashqi ta'sirlarga qarshi turishga imkon beradi. Shunday qilib, har kuni inson tanasida o'nlab milliard hujayralar dasturlashtirilgan o'lim natijasida nobud bo'ladi, ammo bu yo'qotishlar hujayralar ko'payishi bilan tezda qoplanadi. Apoptoz natijasida har yili nobud bo'ladigan hujayralarning umumiy massasi inson tanasining og'irligiga teng.

Sayt faqat ma'lumot olish uchun ma'lumotnoma ma'lumotlarini taqdim etadi. Kasalliklarni tashxislash va davolash mutaxassisning nazorati ostida amalga oshirilishi kerak. Barcha dorilar kontrendikatsiyaga ega. Mutaxassis bilan maslahatlashish zarur!

Apoptoz nima?

Apoptoz- hujayraning fiziologik o'limi, bu genetik jihatdan dasturlashtirilgan o'z-o'zini yo'q qilishning bir turi.

"Apoptoz" atamasi yunon tilidan "tushish" deb tarjima qilingan. Termin mualliflari bu nomni dasturlashtirilgan hujayra o'limi jarayoniga berishgan, chunki so'lib qolgan barglarning kuzgi tushishi u bilan bog'liq. Bundan tashqari, ismning o'zi jarayonni fiziologik, asta-sekin va mutlaqo og'riqsiz deb tavsiflaydi.

Hayvonlarda apoptozning eng yorqin misoli, odatda, qurbaqaning dumidan kattalarga metamorfoz paytida yo'qolishidir.

Qurbaqa o'sib ulg'aygan sari dumi butunlay yo'qoladi, chunki uning hujayralari asta-sekin apoptozdan o'tadi - dasturlashtirilgan o'lim va yo'q qilingan elementlarning boshqa hujayralar tomonidan so'rilishi.

Genetik dasturlashtirilgan hujayra o'limi hodisasi barcha eukaryotlarda (hujayralari yadroga ega bo'lgan organizmlarda) uchraydi. Prokaryotlar (bakteriyalar) apoptozning o'ziga xos analogiga ega. Aytishimiz mumkinki, bu hodisa barcha tirik mavjudotlarga xosdir, viruslar kabi maxsus hujayradan oldingi hayot shakllari bundan mustasno.

Har ikkala alohida hujayralar (odatda nuqsonli) va butun konglomeratlar apoptozdan o'tishi mumkin. Ikkinchisi, ayniqsa, embriogenezga xosdir. Masalan, tadqiqotchilarning tajribalari embriogenez davrida apoptoz tufayli tovuqlarning oyoq barmoqlari orasidagi membranalar yo'qolishini isbotladi.

Olimlarning ta'kidlashicha, odamlarda embriogenezning dastlabki bosqichlarida normal apoptozning buzilishi tufayli birlashtirilgan barmoqlar va oyoq barmoqlari kabi tug'ma anomaliyalar ham paydo bo'ladi.

Apoptoz nazariyasining kashf etilishi tarixi

Genetik dasturlashtirilgan hujayra o'limining mexanizmlari va ahamiyatini o'rganish o'tgan asrning oltmishinchi yillarida boshlangan. Olimlar organizmning butun hayoti davomida ko'pchilik organlarning hujayra tarkibi deyarli bir xil bo'lishi bilan qiziqdi, ammo har xil turdagi hujayralarning hayot aylanishi sezilarli darajada farq qiladi. Bunday holda, ko'plab hujayralar doimiy ravishda almashtiriladi.

Shunday qilib, barcha organizmlarning hujayra tarkibining nisbiy doimiyligi ikkita qarama-qarshi jarayonning dinamik muvozanati - hujayra ko'payishi (bo'linishi va o'sishi) va eskirgan hujayralarning fiziologik o'limi bilan ta'minlanadi.

Ushbu atama muallifligi hujayralarning fiziologik o'limi (apoptoz) va ularning patologik o'limi (nekroz) o'rtasidagi tub farq tushunchasini birinchi bo'lib ilgari surgan va asoslagan ingliz olimlari - J. Kerr, E. Uayli va A. Kerriga tegishli. .

2002 yilda Kembrij laboratoriyasi olimlari, biologlar S.Brenner, J.Sulston va R.Xorvits organlar rivojlanishini genetik tartibga solishning asosiy mexanizmlarini kashf etgani va dasturlashtirilgan hujayra oʻlimini oʻrgangani uchun fiziologiya yoki tibbiyot boʻyicha Nobel mukofotiga sazovor boʻldi.

Bugungi kunda apoptoz nazariyasiga uning fiziologik, genetik va biokimyoviy darajada rivojlanishining asosiy mexanizmlarini ochib beradigan o'n minglab ilmiy ishlar bag'ishlangan. Uning regulyatorlarini faol izlash davom etmoqda.

Onkologik, otoimmun va neyrodistrofik kasalliklarni davolashda apoptozni tartibga solishni amalda qo'llash imkonini beradigan tadqiqotlar alohida qiziqish uyg'otadi.

Mexanizm

Apoptozning rivojlanish mexanizmi hozirgi kunga qadar to'liq o'rganilmagan. Jarayon nekrozga olib keladigan ko'pgina moddalarning past konsentratsiyasi bilan qo'zg'atilishi mumkinligi isbotlangan.

Biroq, ko'p hollarda, genetik jihatdan dasturlashtirilgan hujayra o'limi molekulalardan - hujayra regulyatorlaridan signallar qabul qilinganda sodir bo'ladi, masalan:

• gormonlar;
• antijenler;
• monoklonal antikorlar va boshqalar.

Apoptoz uchun signallar hujayra ichidagi murakkab biokimyoviy jarayonlarning ketma-ket bosqichlarini qo'zg'atadigan maxsus hujayra retseptorlari tomonidan qabul qilinadi.

Apoptozning rivojlanishi uchun signal faollashtiruvchi moddalarning mavjudligi yoki dasturlashtirilgan hujayra o'limining rivojlanishiga to'sqinlik qiladigan ba'zi birikmalarning yo'qligi bo'lishi mumkin.

Hujayraning signalga munosabati nafaqat uning kuchiga, balki hujayraning umumiy boshlang'ich holatiga, differentsiatsiyasining morfologik xususiyatlariga va hayot aylanish bosqichiga bog'liq.

Uni amalga oshirish bosqichida apoptozning asosiy mexanizmlaridan biri bu DNKning parchalanishi, natijada yadro parchalanishi. DNKning shikastlanishiga javoban, uni tiklashga qaratilgan himoya reaktsiyalari boshlanadi.

DNKni qayta tiklash bo'yicha muvaffaqiyatsiz urinishlar hujayraning to'liq energiya yo'qolishiga olib keladi, bu uning o'limiga bevosita sabab bo'ladi.

Apoptoz mexanizmi - video

Bosqichlar va bosqichlar

Apoptozning uchta fiziologik bosqichi mavjud:
1. Signal berish (maxsus retseptorlarni faollashtirish).
2. Effektor (heterojen effektor signallaridan yagona apoptoz yo'lini shakllantirish va murakkab biokimyoviy reaktsiyalar kaskadini ishga tushirish).
3. Suvsizlanish (so'zma-so'z suvsizlanish - hujayra o'limi).

Bundan tashqari, jarayonning ikki bosqichi morfologik jihatdan ajralib turadi:
1. Birinchi bosqich - preapoptoz. Bu bosqichda hujayraning kichrayishi tufayli uning hajmi kamayadi va yadroda teskari o'zgarishlar sodir bo'ladi (xromatinning siqilishi va uning yadro periferiyasi bo'ylab to'planishi). Muayyan maxsus regulyatorlar ta'sirida apoptoz to'xtatilishi mumkin va hujayra o'zining normal faoliyatini tiklaydi.

2. Ikkinchi bosqich - bu apoptozning o'zi. Hujayra ichida uning barcha organellalarida qo'pol o'zgarishlar sodir bo'ladi, lekin eng muhim o'zgarishlar yadroda va uning tashqi membranasi yuzasida rivojlanadi. Hujayra membranasi o'zining villi va normal burmasini yo'qotadi, uning yuzasida pufakchalar paydo bo'ladi - hujayra qaynayotganga o'xshaydi va natijada to'qima makrofaglari va / yoki qo'shni hujayralar tomonidan so'rilgan apoptotik tanalar deb ataladigan qismlarga parchalanadi.

Apoptozning morfologik jihatdan aniqlangan jarayoni odatda bir soatdan uch soatgacha davom etadi.

Hujayra nekrozi va apoptoz. O'xshashlik va farqlar

Nekroz va apoptoz atamalari hujayra faoliyatining to'liq to'xtashiga ishora qiladi. Biroq, apoptoz fiziologik o'limni, nekroz esa uning patologik o'limini bildiradi.

Apoptoz - bu genetik dasturlashtirilgan mavjudlikning to'xtashi, ya'ni ta'rifiga ko'ra, u rivojlanishning ichki sababiga ega, nekroz esa hujayradan tashqarida o'ta kuchli omillar ta'siri natijasida yuzaga keladi:

• ozuqa moddalarining etishmasligi;
• toksinlar bilan zaharlanish va boshqalar.

Apoptoz bosqichma-bosqich va bosqichli jarayon bilan tavsiflanadi, nekroz esa o'tkirroq sodir bo'ladi va bosqichlarni aniq ajratish deyarli mumkin emas.

Bundan tashqari, nekroz va apoptoz jarayonlarida hujayra o'limi morfologik jihatdan farqlanadi - birinchisi uning shishishi bilan tavsiflanadi, ikkinchisida esa hujayra qisqaradi va uning membranalari qalinlashadi.

Apoptoz paytida hujayra organellalarining nobud bo'lishi sodir bo'ladi, ammo membrana buzilmagan bo'lib qoladi, shuning uchun apoptotik deb ataladigan jismlar hosil bo'ladi, ular keyinchalik maxsus hujayralar - makrofaglar yoki qo'shni hujayralar tomonidan so'riladi.

Nekrozda hujayra membranasi yorilib, hujayra tarkibi tashqariga chiqadi. Yallig'lanish reaktsiyasi boshlanadi.

Agar etarlicha ko'p miqdordagi hujayralar nekrozga uchragan bo'lsa, yallig'lanish o'zini qadim zamonlardan beri ma'lum bo'lgan xarakterli klinik belgilarda namoyon qiladi, masalan:

• og'riq;
• qizarish (ta'sirlangan hududdagi qon tomirlarining kengayishi);
• shishish (yallig'lanish shishi);
• haroratning mahalliy va ba'zan umumiy ko'tarilishi;
• nekroz sodir bo'lgan organning ko'proq yoki kamroq aniq disfunktsiyasi.

Biologik ahamiyati

Apoptozning biologik ahamiyati quyidagicha:
1. Embriogenez davrida tananing normal rivojlanishini amalga oshirish.
2. Mutatsiyaga uchragan hujayralarning ko'payishini oldini olish.

3. Immunitet tizimini tartibga solish.
4. Tananing erta qarishini oldini olish.

Bu jarayon embrionogenezda etakchi rol o'ynaydi, chunki embrion rivojlanish jarayonida ko'plab organlar va to'qimalar sezilarli o'zgarishlarga uchraydi. Ko'pgina tug'ma nuqsonlar apoptotik faollik etishmasligidan kelib chiqadi.

Bu nuqsonli hujayralarni dasturlashtirilgan o'z-o'zini yo'q qilish sifatida, bu jarayon saratonga qarshi kuchli tabiiy himoya hisoblanadi. Masalan, inson papillomavirusi apoptoz uchun mas'ul bo'lgan hujayrali retseptorlarni bloklaydi va shu bilan bachadon bo'yni va boshqa ba'zi organlar saratoni rivojlanishiga olib keladi.

Ushbu jarayon tufayli tananing hujayra immuniteti uchun javobgar bo'lgan T-limfotsit klonlarining fiziologik regulyatsiyasi sodir bo'ladi. O'z tanasining oqsillarini taniy olmaydigan hujayralar (va ularning taxminan 97% jami etuk) apoptozga uchraydi.

Apoptoz etishmovchiligi og'ir otoimmün kasalliklarga olib keladi, immunitet tanqisligi holatlarida esa kuchayishi mumkin. Masalan, OITSning og'irligi T-limfotsitlarda bu jarayonning kuchayishi bilan bog'liq.

Bundan tashqari, bu mexanizm asab tizimining ishlashi uchun katta ahamiyatga ega: u neyronlarning normal shakllanishi uchun javobgardir, shuningdek, Altsgeymer kasalligida asab hujayralarining erta yo'q qilinishiga olib kelishi mumkin.

Tananing qarishi nazariyalaridan biri apoptoz nazariyasidir. Bu hujayralar o'limi qaytarilmas bo'lib qoladigan to'qimalarning erta qarishining asosi ekanligi allaqachon isbotlangan (asab to'qimasi, miyokard hujayralari). Boshqa tomondan, apoptozning etarli emasligi odatda fiziologik ravishda nobud bo'ladigan va yangilari bilan almashtiriladigan qarigan hujayralarning organizmida to'planishiga yordam beradi (biriktiruvchi to'qimalarning erta qarishi).

Apoptoz nazariyasining tibbiyotdagi o'rni

Apoptoz nazariyasining tibbiyotdagi o'rni apoptozning zaiflashishi yoki aksincha kuchayishi natijasida yuzaga keladigan ko'plab patologik sharoitlarni davolash va oldini olish uchun ushbu jarayonni tartibga solish usullarini topish imkoniyatidir.

Tadqiqotlar bir vaqtning o'zida ko'plab yo'nalishlarda olib boriladi. Avvalo, tibbiyotning onkologiya kabi muhim yo'nalishidagi ilmiy izlanishlarni ta'kidlash lozim. O'simta o'sishi mutatsiyaga uchragan hujayralarning genetik dasturlashtirilgan o'limidagi nuqson tufayli yuzaga kelganligi sababli, o'simta hujayralarida uning faolligi oshishi bilan apoptozni o'ziga xos tartibga solish imkoniyati o'rganilmoqda.

Onkologiyada keng qo'llaniladigan ba'zi kimyoterapevtik dorilarning ta'siri apoptoz jarayonlarini kuchaytirishga asoslangan. O'simta hujayralari bu jarayonga ko'proq moyil bo'lganligi sababli, patologik hujayralarni o'ldirish uchun etarli bo'lgan moddaning dozasi tanlanadi, ammo oddiylarga nisbatan zararsizdir.

Qon aylanish etishmovchiligi ta'sirida yurak mushak to'qimalarining degeneratsiyasida apoptozning rolini o'rganadigan tadqiqotlar tibbiyot uchun ham juda muhimdir. Bir guruh xitoylik olimlar (Lv X, Wan J, Yang J, Cheng H, Li Y, Ao Y, Peng R) ma'lum inhibitor moddalarni kiritish bilan kardiyomiyositlarda apoptozni sun'iy ravishda kamaytirish imkoniyatini isbotlovchi yangi eksperimental ma'lumotlarni nashr etdilar.

Agar laboratoriya ob'ektlari bo'yicha nazariy tadqiqotlarni klinik amaliyotga tatbiq etish mumkin bo'lsa, bu yurak-qon tomir kasalliklariga qarshi kurashda oldinga katta qadam bo'ladi. Ushbu patologiya barcha yuqori rivojlangan mamlakatlarda o'lim sabablari orasida birinchi o'rinda turadi, shuning uchun nazariyadan amaliyotga o'tishni ortiqcha baholash qiyin bo'ladi.

Yana bir juda istiqbolli yo'nalish - bu tananing qarishini sekinlashtirish uchun ushbu jarayonni tartibga solish usullarini ishlab chiqish. Qarish hujayralarining apoptozi faolligini oshirish va bir vaqtning o'zida yosh hujayra elementlarining ko'payishini birlashtiradigan dastur yaratish bo'yicha nazariy tadqiqotlar olib borilmoqda. Bu yerda nazariy darajada bir qancha yutuqlarga erishildi, ammo nazariyadan amaliy yechimlarga o‘tish hali ham uzoqda.

Bundan tashqari, quyidagi yo'nalishlarda keng ko'lamli ilmiy tadqiqotlar olib borilmoqda:

• allergologiya;
• immunologiya;
• yuqumli kasalliklarni davolash;
• transplantologiya;

Shunday qilib, yaqin kelajakda ko'plab kasalliklarni engib o'tadigan prinsipial yangi tibbiy preparatlar amaliyotga joriy etilishining guvohi bo'lamiz.

Apoptoz - bu dasturlashtirilgan hujayra o'limi (hujayradan tashqari yoki hujayra ichidagi omillar ta'sirida boshlangan), uning rivojlanishida maxsus va genetik jihatdan dasturlashtirilgan hujayra ichidagi mexanizmlar faol rol o'ynaydi.. Bu, nekrozdan farqli o'laroq, aniq talab qiladigan faol jarayondir energiya iste'moli. Dastlab, ular tushunchalarni farqlashga harakat qilishdi " dasturlashtirilgan hujayra o'limi"Va" apoptoz": birinchi atama embriogenezda hujayralarni yo'q qilishni, ikkinchisi esa faqat etuk differentsiatsiyalangan hujayralarning dasturlashtirilgan o'limini o'z ichiga oladi. Endi ma'lum bo'ldiki, bunda amaliylik yo'q (hujayra o'limining rivojlanish mexanizmlari bir xil) va bu ikki tushuncha sinonimga aylandi, garchi bu assotsiatsiya shubhasiz emas.

Oddiy va patologik sharoitlarda hujayra (va organizm) hayoti uchun apoptozning roli haqidagi materialni taqdim etishni boshlashdan oldin apoptoz mexanizmini ko'rib chiqamiz. Ularni amalga oshirish quyidagi bosqichlarning bosqichma-bosqich rivojlanishi shaklida taqdim etilishi mumkin:

1-bosqich – boshlash (induksiya) bosqichi .

Apoptozni ogohlantiruvchi signalning kelib chiqishiga qarab quyidagilar mavjud:

apoptozning hujayra ichidagi stimullari. Ular orasida eng mashhurlari turli xil nurlanish turlari, ortiqcha H +, azot oksidi, kislorod va lipidlarning erkin radikallari, gipertermiya va boshqalarni o'z ichiga oladi. Ularning barchasi turli xil radiatsiyalarni keltirib chiqarishi mumkin. xromosoma shikastlanishi(DNKning sinishi, uning konformatsiyasining buzilishi va boshqalar) va hujayra ichidagi membranalar(ayniqsa, mitoxondriyalar). Ya'ni, bu holda apoptozning sababi "hujayraning o'zining qoniqarsiz holati" (Mushkambirov N.P., Kuznetsov S.L., 2003). Bundan tashqari, hujayra tuzilmalarining shikastlanishi juda kuchli bo'lishi kerak, ammo halokatli emas. Hujayra apoptoz genlarini va uning effektor mexanizmlarini faollashtirish uchun energiya va moddiy resurslarni saqlab qolishi kerak. Dasturlashtirilgan hujayra o'limini rag'batlantirish uchun hujayra ichidagi yo'l "deb belgilanishi mumkin. ichkaridan apoptoz»;

apoptozning transmembran stimullari, ya'ni, bu holda membrana yoki (kamroq) hujayra ichidagi retseptorlari orqali uzatiladigan tashqi "signalizatsiya" bilan faollashadi. Hujayra juda hayotiy bo'lishi mumkin, ammo butun organizm nuqtai nazaridan yoki apoptozning "noto'g'ri" rag'batlantirilishi nuqtai nazaridan u o'lishi kerak. Ushbu apoptoz turi "deb ataladi. buyruq bo'yicha apoptoz».

Transmembran stimulyatorlar quyidagilarga bo'linadi:

« salbiy» signallari. Hujayraning normal ishlashi, uning bo'linishi va ko'payishini tartibga solish uchun unga turli xil biologik faol moddalar retseptorlari orqali ta'sir qilish kerak: o'sish omillari, sitokinlar, gormonlar. Boshqa ta'sirlar qatorida ular hujayra o'lim mexanizmlarini bostiradi. Va tabiiyki, bu biologik faol moddalarning etishmasligi yoki yo'qligi dasturlashtirilgan hujayra o'limi mexanizmlarini faollashtiradi;

« ijobiy» signallari. TNFa, glyukokortikoidlar, ba'zi antijenler, adezyon oqsillari va boshqalar kabi signal molekulalari hujayra retseptorlari bilan o'zaro ta'sir qilgandan so'ng, apoptoz dasturini ishga tushirishi mumkin.

Hujayra membranalarida retseptorlar guruhi mavjud bo'lib, ularning vazifasi apoptozning rivojlanishi uchun signalni uzatish asosiy, ehtimol hatto yagona funktsiyadir. Bular, masalan, DR guruhining oqsillari (o'lim retseptorlari - " o'lim retseptorlari"): DR 3, DR 4, DR 5. Eng yaxshi o'rganilgan Fas retseptorlari hujayralar (gepatotsitlar) yuzasida o'z-o'zidan yoki faollashuv (etuk limfotsitlar) ta'sirida paydo bo'ladi. Fas retseptorlari, qotil T hujayraning Fas retseptorlari (ligand) bilan o'zaro ta'sirlashganda, maqsadli hujayra o'lim dasturini ishga tushiradi. Biroq, Fas retseptorining Fas ligand bilan immun tizimidan ajratilgan hududlarda o'zaro ta'siri T-qotilning o'zi o'limi bilan yakunlanadi (pastga qarang).

Shuni esda tutish kerakki, ba'zi apoptoz signalizatsiya molekulalari vaziyatga qarab, aksincha, dasturlashtirilgan hujayra o'limining rivojlanishiga to'sqinlik qilishi mumkin. Ikkilanish(qarama-qarshi sifatlarning ikki tomonlama namoyon bo'lishi) TNF, IL-2, interferon g va boshqalarga xosdir.

Eritrotsitlar, trombotsitlar, leykotsitlar, shuningdek o'pka va teri hujayralari membranalarida maxsus marker antijenlari. Ular fiziologik sintez qiladilar otoantikorlar, va ular rolni bajarishadi opsoninlar, bu hujayralarning fagotsitozini rag'batlantirish, ya'ni. tomonidan hujayra o'limi sodir bo'ladi avtofagotsitoz. Ma'lum bo'lishicha, marker antijenlari "eski" (ular ontogenetik rivojlanishdan o'tgan) va shikastlangan hujayralar yuzasida paydo bo'ladi, yosh va zarar ko'rmagan hujayralar esa ularga ega emas. Ushbu antijenler "qarish va shikastlangan hujayralarning marker antijeni" yoki "uchinchi tarmoqli oqsil" deb ataladi. Uchinchi tarmoqli oqsilning ko'rinishi hujayra genomi tomonidan boshqariladi. Shuning uchun, autofagotsitozni dasturlashtirilgan hujayra o'limining bir varianti deb hisoblash mumkin.

Aralashgan signallari. Bu birinchi va ikkinchi guruh signallarining qo'shma ta'siri. Misol uchun, apoptoz mitogon (ijobiy signal) tomonidan faollashtirilgan limfotsitlarda sodir bo'ladi, lekin antigen bilan aloqada emas (salbiy signal).

2-bosqich – dasturlash bosqichi (apoptoz mexanizmlarini nazorat qilish va integratsiya qilish).

Ushbu bosqich boshlangandan keyin kuzatilgan ikkita diametrli qarama-qarshi jarayon bilan tavsiflanadi. Ikkalasi ham sodir bo'ladi:

apoptoz uchun trigger signalini uning dasturini faollashtirish orqali amalga oshirish (effektorlar kaspazalar va endonukleazlar);

apoptoz triggerining ta'siri bloklanadi.

Dasturlash bosqichini bajarish uchun ikkita asosiy, lekin bir-birini istisno qilmaydigan variantlar mavjud (14-rasm):

Guruch. 14. Kaspaz kaskadi va uning maqsadlari

R – membrana retseptorlari; K – kaspaza, AIF – mitoxondriyal proteaza; Iqtibos C - sitoxrom c; Apaf-1 - sitoplazmatik oqsil; IAP - kaspaza ingibitorlari

1. Signalning to'g'ridan-to'g'ri uzatilishi (hujayra genomini chetlab o'tgan apoptozning effektor mexanizmlarini faollashtirishning bevosita yo'li) quyidagilar orqali amalga oshiriladi:

adapter oqsillari. Masalan, apoptoz qotil T hujayralari tomonidan qo'zg'atiladi. Kaspaza-8 (adapter oqsili) ni faollashtiradi. TNF xuddi shunday harakat qilishi mumkin;

sitoxrom C va proteaz AIF (mitoxondrial proteaz). Ular shikastlangan mitoxondriyadan chiqib, kaspaza-9 ni faollashtiradi;

granzimlar. Killer T hujayralari maqsadli hujayraning plazmalemmasida kanallar hosil qiluvchi perforin oqsilini sintez qiladi. Ushbu kanallar orqali proteolitik fermentlar hujayra ichiga kiradi. granzimlar, xuddi shu T-qotil tomonidan chiqariladi va ular kaspaz tarmoq kaskadini ishga tushiradi.

2. Bilvosita signal uzatish. U hujayra genomi yordamida amalga oshiriladi:

apoptozni inhibe qiluvchi oqsillar sintezini boshqaruvchi genlarning repressiyasi (genlar Bcl-2, Bcl-XL va boshqalar). Oddiy hujayralardagi Bcl-2 oqsillari mitoxondriyal membrananing bir qismi bo'lib, sitoxrom C va AIF proteazlari bu organellalardan chiqadigan kanallarni yopadi;

ifodalash, apoptoz faollashtiruvchi oqsillar sintezini nazorat qiluvchi genlarning faollashishi (Bax, Bad, Bak, Rb, P 53 va boshqalar genlari). Ular, o'z navbatida, kaspazalarni faollashtiradi (k-8, k-9).

Shaklda. 14-rasmda kaspaza faollashuvining kaspaz printsipining taxminiy diagrammasi ko'rsatilgan. Ko'rinib turibdiki, kaskad qayerdan boshlanishidan qat'iy nazar, uning asosiy nuqtasi 3-kaspazadir.U 8 va 9-kaspazlar tomonidan ham faollashadi.Kaspazalar oilasida jami 10 dan ortiq fermentlar mavjud. Hujayra sitoplazmasida faol bo'lmagan holatda joylashgan (prokaspazlar). Ushbu kaskaddagi barcha kaspazlarning holati to'liq aniqlanmagan, shuning uchun ularning bir qismi diagrammada yo'qolgan. Kaspazlar 3,7,6 (ehtimol, ularning boshqa turlari) faollashishi bilanoq, apoptozning 3-bosqichi sodir bo'ladi.

3-bosqich – dasturni amalga oshirish bosqichi (ijro etuvchi, ta'sir qiluvchi).

To'g'ridan-to'g'ri ijrochilar ("hujayraning jallodlari") yuqorida aytib o'tilgan kaspazalar va endonukleazlardir. Ularning ta'sir qilish joylari (proteoliz) (14-rasm):

sitoplazmatik oqsillar - sitoskeletal oqsillar (fodrin va aktin). Fodrinning gidrolizi hujayra yuzasining o'zgarishini tushuntiradi - plazmalemmaning "gofrirovkasi" (undagi invaginatsiyalar va protrusionlarning paydo bo'lishi);

ba'zi sitoplazmatik tartibga soluvchi fermentlarning oqsillari: fosfolipaza A 2, protein kinaz S va boshqalar;

yadro oqsillari. Yadro oqsillarining proteolizi apoptozning rivojlanishida katta rol o'ynaydi. Strukturaviy oqsillar, replikatsiya va ta'mirlash fermentlarining oqsillari (DNK-oqsil kinazalari va boshqalar), tartibga soluvchi oqsillar (pRb va boshqalar), endonukleaza ingibitor oqsillari yo'q qilinadi.

Oxirgi guruhni faolsizlantirish - Endonukleaza inhibitori oqsillari endonukleazalarning faollashishiga olib keladi, ikkinchisi "qurol » apoptoz. Hozirgi vaqtda endonukleazlar va, xususan, Ca 2+ , Mg 2+ - bog'liq endonukleaza, dasturlashtirilgan hujayra o'limining markaziy fermenti sifatida qabul qilinadi. U tasodifiy joylarda DNKni ajratmaydi, faqat bog'lovchi hududlarda (nukleosomalar orasidagi bog'lovchi hududlar). Shuning uchun xromatin parchalanmaydi, faqat parchalanadi, bu apoptozning o'ziga xos, strukturaviy xususiyatini belgilaydi.

Hujayradagi oqsil va xromatinning nobud bo'lishi tufayli undan turli fragmentlar hosil bo'ladi va kurtaklanadi - apoptotik tanalar. Ularda sitoplazma, organellalar, xromatin va boshqalar qoldiqlari mavjud.

4-bosqich – bosqich apoptotik tanalarni olib tashlash (hujayra bo'laklari).

Ligandlar apoptotik jismlar yuzasida ifodalanadi va fagotsit retseptorlari tomonidan tan olinadi. O'lik hujayraning bo'laklarini aniqlash, singdirish va metabolizatsiya qilish jarayoni nisbatan tez sodir bo'ladi. Bu o'lik hujayraning tarkibini atrof-muhitga kirmasligiga yordam beradi va shuning uchun yuqorida aytib o'tilganidek, yallig'lanish jarayoni rivojlanmaydi. Hujayra o'zining "qo'shnilarini" ("jim o'z joniga qasd qilish") bezovta qilmasdan "xotirjamlik bilan" o'tib ketadi.

Dasturlashtirilgan hujayra o'limi ko'pchilik uchun muhimdir fiziologik jarayonlar . Apoptoz bilan bog'liq:

normal morfogenez jarayonlarini saqlab turish– embriogenez (implantatsiya, organogenez) va metamorfoz davridagi dasturlashtirilgan hujayra o‘limi;

hujayra gomeostazini saqlash(jumladan, irsiy kasalliklarga chalingan va viruslar bilan kasallangan hujayralarni yo'q qilish). Apoptoz etuk to'qimalar va organlarda mitozlarning fiziologik involyutsiyasi va muvozanatini tushuntiradi. Masalan, faol ko'payadigan va o'z-o'zini yangilaydigan populyatsiyalarda hujayra o'limi - ichak epitelial hujayralari, etuk leykotsitlar, eritrotsitlar. Gormonga bog'liq involyutsiya - hayz davrining oxirida endometriumning o'limi;

populyatsiya ichidagi hujayra navlarini tanlash. Masalan, immun tizimining antigenga xos komponentini shakllantirish va uning effektor mexanizmlarini amalga oshirishni nazorat qilish. Apoptoz yordamida organizm uchun keraksiz va xavfli (avtoagressiv) limfotsitlar klonlari yo'q qilinadi. Nisbatan yaqinda (Griffith T.S., 1997) "immunologik imtiyozli" hududlarni (ko'z va moyaklar ichki muhiti) himoya qilishda dasturlashtirilgan hujayra o'limi muhimligini ko'rsatdi. Ushbu zonalarning histo-gematologik to'siqlaridan o'tganda (bu kamdan-kam hollarda bo'ladi) effektor T-limfotsitlar nobud bo'ladi (yuqoriga qarang). Ularning o'lim mexanizmlarining faollashishi to'siq hujayralarining Fas ligandining T limfotsitining Fas retseptorlari bilan o'zaro ta'siri bilan ta'minlanadi va shu bilan avtoagressiya rivojlanishining oldini oladi.

Apoptozning roli patologiyada va apoptozning buzilishi bilan bog'liq turli kasalliklarning turlari diagramma (15-rasm) va 1-jadval shaklida keltirilgan.

Albatta, patologiyada apoptozning ahamiyati nekrozga qaraganda kamroq (ehtimol, bu bunday bilimlarning etishmasligi bilan bog'liq). Biroq, uning patologiyadagi muammosi ham bir oz boshqacha tabiatga ega: u apoptozning og'irligi bilan baholanadi - ayrim kasalliklarda kuchayishi yoki zaiflashishi.