ADN mitochondrial et antécédents familiaux. ☵ ADN mitochondrial Pourquoi l'ADN mitochondrial est-il hérité de la mère ?

Surprises du génome mitochondrial

G.M. Dymshits

Grigori Moiseevich Dymshits, Docteur en sciences biologiques, professeur du département de biologie moléculaire, Université d'État de Novossibirsk, chef du laboratoire de structure du génome de l'Institut de cytologie et de génétique, branche sibérienne de l'Académie des sciences de Russie. Co-auteur et éditeur de quatre manuels scolaires de biologie générale.

Un quart de siècle s'est écoulé depuis la découverte des molécules d'ADN dans les mitochondries avant que non seulement les biologistes moléculaires et les cytologistes s'y intéressent, mais aussi les généticiens, les évolutionnistes, ainsi que les paléontologues et criminologues, les historiens et les linguistes. Un tel intérêt général a été provoqué par les travaux d'A. Wilson de l'Université de Californie. En 1987, il a publié les résultats d'une analyse comparative de l'ADN mitochondrial prélevé auprès de 147 représentants de différents groupes ethniques de toutes les races humaines habitant cinq continents. Sur la base du type, de l'emplacement et du nombre de mutations individuelles, il a été établi que tout l'ADN mitochondrial provenait d'une séquence nucléotidique ancestrale par divergence. Dans la presse pseudo-scientifique, cette conclusion a été interprétée de manière extrêmement simplifiée : toute l'humanité descend d'une seule femme, appelée Eve mitochondriale (les filles et les fils reçoivent des mitochondries uniquement de leur mère), qui a vécu en Afrique du Nord-Est il y a environ 200 ans. il y a mille ans. Dix ans plus tard, il a été possible de déchiffrer un fragment d'ADN mitochondrial isolé des restes d'un Néandertalien et d'estimer l'existence du dernier ancêtre commun de l'homme et des Néandertaliens il y a 500 000 ans.

Aujourd’hui, la génétique mitochondriale humaine se développe de manière intensive, tant sur le plan démographique que médical. Un lien a été établi entre un certain nombre de maladies héréditaires graves et des défauts de l'ADN mitochondrial. Les changements génétiques associés au vieillissement sont plus prononcés dans les mitochondries. Quel est le génome mitochondrial qui diffère chez les humains et les autres animaux de celui des plantes, des champignons et des protozoaires en termes de taille, de forme et de capacité génétique ? Comment fonctionne le génome mitochondrial et comment est-il apparu dans différents taxons ? Cela sera discuté dans notre article.

Les mitochondries sont appelées les stations énergétiques de la cellule. En plus de la membrane externe lisse, ils ont une membrane interne qui forme de nombreux plis - les crêtes. Ils contiennent des composants protéiques intégrés de la chaîne respiratoire - des enzymes impliquées dans la conversion de l'énergie des liaisons chimiques des nutriments oxydés en énergie des molécules d'acide adénosine triphosphorique (ATP). Avec cette « monnaie convertible », la cellule paie tous ses besoins énergétiques. Dans les cellules des plantes vertes, en plus des mitochondries, il existe également d'autres centrales énergétiques - les chloroplastes. Ils fonctionnent sur des « batteries solaires », mais forment également de l'ATP à partir de l'ADP et du phosphate. Comme les mitochondries, les chloroplastes – organites se reproduisant de manière autonome – possèdent également deux membranes et contiennent de l’ADN.

En plus de l'ADN, la matrice mitochondriale contient également ses propres ribosomes, qui diffèrent par de nombreuses caractéristiques des ribosomes eucaryotes situés sur les membranes du réticulum endoplasmique. Cependant, pas plus de 5 % de toutes les protéines qui les composent se forment sur les ribosomes des mitochondries. La plupart des protéines qui composent les composants structurels et fonctionnels des mitochondries sont codées par le génome nucléaire, synthétisées sur les ribosomes du réticulum endoplasmique et transportées par ses canaux jusqu'au site d'assemblage. Ainsi, les mitochondries sont le résultat des efforts conjugués de deux génomes et de deux appareils de transcription et de traduction. Certaines enzymes de sous-unités de la chaîne respiratoire mitochondriale sont constituées de différents polypeptides, dont certains sont codés par le génome nucléaire et d'autres par le génome mitochondrial. Par exemple, l'enzyme clé de la phosphorylation oxydative, la cytochrome c oxydase chez la levure, se compose de trois sous-unités codées et synthétisées dans les mitochondries, et de quatre sous-unités codées dans le noyau cellulaire et synthétisées dans le cytoplasme. L'expression de la plupart des gènes mitochondriaux est contrôlée par des gènes nucléaires spécifiques.

Tailles et formes des génomes mitochondriaux

À ce jour, plus de 100 génomes mitochondriaux différents ont été lus. L'ensemble et le nombre de leurs gènes dans l'ADN mitochondrial, dont la séquence nucléotidique est entièrement déterminée, varient considérablement selon les différentes espèces d'animaux, de plantes, de champignons et de protozoaires. Le plus grand nombre de gènes a été trouvé dans le génome mitochondrial des protozoaires flagellés. Rectinomonas americana- 97 gènes, dont tous les gènes codant pour des protéines présents dans l'ADNmt d'autres organismes. Chez la plupart des animaux supérieurs, le génome mitochondrial contient 37 gènes : 13 pour les protéines de la chaîne respiratoire, 22 pour l'ARNt et deux pour l'ARNr (pour la grande sous-unité ribosomale ARNr 16S et pour la petite ARNr 12S). Chez les plantes et les protozoaires, contrairement aux animaux et à la plupart des champignons, le génome mitochondrial code également pour certaines protéines qui composent les ribosomes de ces organites. Les enzymes clés de la synthèse des polynucléotides matrices, telles que l'ADN polymérase (réplication de l'ADN mitochondrial) et l'ARN polymérase (transcription du génome mitochondrial), sont cryptées dans le noyau et synthétisées sur les ribosomes du cytoplasme. Ce fait indique la relativité de l'autonomie mitochondriale dans la hiérarchie complexe de la cellule eucaryote.

Les génomes mitochondriaux des différentes espèces diffèrent non seulement par l'ensemble des gènes, l'ordre de leur localisation et de leur expression, mais aussi par la taille et la forme de l'ADN. La grande majorité des génomes mitochondriaux décrits aujourd’hui sont des molécules d’ADN double brin superenroulées de manière circulaire. Dans certaines plantes, outre les formes circulaires, il existe également des formes linéaires, et chez certains protozoaires, comme les ciliés, seul l'ADN linéaire se trouve dans les mitochondries.

Généralement, chaque mitochondrie contient plusieurs copies de son génome. Ainsi, dans les cellules hépatiques humaines, il existe environ 2 000 mitochondries et chacune d'elles contient 10 génomes identiques. Dans les fibroblastes de souris, il existe 500 mitochondries contenant deux génomes, et dans les cellules de levure S. cerevisiae- jusqu'à 22 mitochondries possédant chacune quatre génomes.

Le génome mitochondrial des plantes est généralement constitué de plusieurs molécules de tailles variables. L'un d'eux, le « chromosome principal », contient la plupart des gènes, et des formes circulaires plus petites, qui sont en équilibre dynamique les unes avec les autres et avec le chromosome principal, sont formées à la suite d'une recombinaison intra- et intermoléculaire due à la présence de séquences répétées (Fig. 1 ).

Fig. 1. Schéma de formation de molécules d'ADN circulaires de différentes tailles dans les mitochondries végétales.
La recombinaison se produit le long de régions répétées (indiquées en bleu).

Figure 2. Schéma de formation d’oligomères d’ADNmt linéaires (A), circulaires (B) et à chaîne (C).
ori est la région où commence la réplication de l'ADN.

La taille du génome mitochondrial de différents organismes varie de moins de 6 000 paires de bases dans le plasmodium falciparum (en plus de deux gènes d'ARNr, il ne contient que trois gènes codant pour des protéines) à des centaines de milliers de paires de bases dans les plantes terrestres (par exemple exemple, Arabidopsis thaliana de la famille des crucifères (366924 paires de nucléotides). De plus, des différences de 7 à 8 fois dans la taille de l’ADNmt des plantes supérieures sont constatées même au sein d’une même famille. La longueur de l'ADNmt des vertébrés diffère légèrement : chez l'homme - 16 569 paires de nucléotides, chez le porc - 16 350, chez les dauphins - 16 330, chez les grenouilles griffues Xénope laevis- 17533, chez la carpe - 16400. Ces génomes sont également similaires dans la localisation des gènes, dont la plupart sont situés bout à bout ; dans certains cas, ils se chevauchent même, généralement par un nucléotide, de sorte que le dernier nucléotide d'un gène est le premier du suivant. Contrairement aux vertébrés, chez les plantes, les champignons et les protozoaires, l’ADNmt contient jusqu’à 80 % de séquences non codantes. L’ordre des gènes dans les génomes mitochondriaux diffère selon les espèces.

La concentration élevée d’espèces réactives de l’oxygène dans les mitochondries et un système de réparation faible augmentent la fréquence des mutations de l’ADNmt d’un ordre de grandeur par rapport à l’ADN nucléaire. Les radicaux oxygène provoquent des substitutions spécifiques C®T (désamination de la cytosine) et G®T (dommages oxydatifs de la guanine), à la suite de quoi l'ADNmt est peut-être riche en paires AT. De plus, tous les ADNmt ont une propriété intéressante : ils ne sont pas méthylés, contrairement à l'ADN nucléaire et procaryote. On sait que la méthylation (modification chimique temporaire de la séquence nucléotidique sans perturber la fonction codante de l'ADN) est l'un des mécanismes d'inactivation programmée des gènes.

Réplication et transcription de l'ADN mitochondrial des mammifères

Chez la plupart des animaux, les chaînes complémentaires de l’ADNmt varient considérablement en densité spécifique, car elles contiennent des quantités inégales de nucléotides puriques « lourds » et de pyrimidines « légères ». On les appelle donc - chaîne H (lourde - lourde) et L (légère - légère). Au début de la réplication de la molécule d'ADNmt, une boucle dite D est formée (de l'anglais déplacement boucle - déplacement boucle). Cette structure, visible au microscope électronique, est constituée d'une région double brin et d'une région simple brin (partie étendue de la chaîne H). La région double brin est formée d'une partie de la chaîne L et d'un fragment d'ADN nouvellement synthétisé complémentaire, long de 450 à 650 nucléotides (selon le type d'organisme), ayant une amorce ribonucléotidique à l'extrémité 5", ce qui correspond au point de départ de la synthèse de la chaîne H (ori H). Synthèse La chaîne L ne commence que lorsque la chaîne H fille atteint le point ori L. Cela est dû au fait que la région d'initiation de la réplication de la chaîne L- La chaîne n'est accessible aux enzymes de synthèse de l'ADN que dans un état simple brin, et donc uniquement dans une double hélice non torsadée lors de la synthèse de H -chaînes Ainsi, les brins filles de l'ADNmt sont synthétisés de manière continue et asynchrone (Fig. 3).

Figure 3. Schéma de réplication de l'ADNmt des mammifères.
Tout d'abord, la boucle D est formée, puis le brin H fille est synthétisé,
puis la synthèse de la chaîne L fille commence.

Dans les mitochondries, le nombre total de molécules possédant une boucle D dépasse largement le nombre de molécules à réplication complète. Cela est dû au fait que la boucle D a des fonctions supplémentaires - fixation de l'ADNmt à la membrane interne et initiation de la transcription, puisque les promoteurs de transcription des deux brins d'ADN sont localisés dans cette région.

Contrairement à la plupart des gènes eucaryotes, qui sont transcrits indépendamment les uns des autres, chacun des brins d'ADNmt des mammifères est transcrit pour former une seule molécule d'ARN, commençant dans la région ori H. En plus de ces deux longues molécules d'ARN, complémentaires des gènes H- et Les chaînes L, plus sont formées de courtes sections de la chaîne H qui commencent au même point et se terminent à l'extrémité 3" du gène de l'ARNr 16S (Fig. 4). Il y a 10 fois plus de transcriptions courtes que de longues. À la suite de la maturation (traitement), ils forment des ARNr 12S et des ARNr 16S, impliqués dans la formation des ribosomes mitochondriaux, ainsi que des ARNt de phénylalanine et de valine. Les ARNt restants sont excisés des longs transcrits et des ARNm traduits sont formés, pour les extrémités 3" desquelles sont attachées des séquences polyadényliques. Les extrémités 5" de ces ARNm ne sont pas coiffées, ce qui est inhabituel pour les eucaryotes. L'épissage ne se produit pas car aucun des gènes mitochondriaux des mammifères ne contient d'introns.

Figure 4. Transcription de l'ADNmt humain contenant 37 gènes. Tous les transcrits commencent à être synthétisés dans la région ori H. Les ARN ribosomiques sont excisés des transcrits du brin H long et court. L'ARNt et l'ARNm sont formés à la suite du traitement à partir des transcrits des deux brins d'ADN. Les gènes d'ARNt sont indiqués en vert clair.

Surprises du génome mitochondrial

Malgré le fait que les génomes des mitochondries de mammifères et de levure contiennent à peu près le même nombre de gènes, la taille du génome de levure est 4 à 5 fois plus grande - environ 80 000 paires de bases. Bien que les séquences codantes de l'ADNmt de levure soient hautement homologues aux séquences correspondantes chez l'homme, les ARNm de levure ont en outre une région leader de 5" et une région non codante de 3", comme la plupart des ARNm nucléaires. Un certain nombre de gènes contiennent également des introns. Ainsi, le gène boîte codant pour la cytochrome oxydase b possède deux introns. Une copie de la majeure partie du premier intron est excisée du transcrit d’ARN primaire de manière autocatalytique (sans la participation d’aucune protéine). L’ARN restant sert de modèle pour la formation de l’enzyme maturase, impliquée dans l’épissage. Une partie de sa séquence d'acides aminés est codée dans les copies restantes des introns. La maturase les coupe, détruisant son propre ARNm, des copies des exons sont cousues ensemble et l'ARNm de la cytochrome oxydase b est formé (Fig. 5). La découverte de ce phénomène nous a obligé à reconsidérer l’idée des introns en tant que « séquences non codantes ».

Figure 5. Traitement (maturation) de l'ARNm de la cytochrome oxydase b dans les mitochondries de levure.
Lors de la première étape de l'épissage, un ARNm se forme, qui est utilisé pour synthétiser la maturase,
nécessaire pour la deuxième étape d’épissage.

Lors de l'étude de l'expression des gènes mitochondriaux Trypanosoma brucei ont découvert un écart surprenant par rapport à l'un des axiomes fondamentaux de la biologie moléculaire, selon lequel la séquence de nucléotides dans l'ARNm correspond exactement à celle des régions codantes de l'ADN. Il s'est avéré que l'ARNm de l'une des sous-unités du cytochrome c oxydase est modifié, c'est-à-dire après la transcription, sa structure primaire change - quatre uraciles sont insérées. En conséquence, un nouvel ARNm est formé, qui sert de modèle pour la synthèse d'une sous-unité supplémentaire de l'enzyme, dont la séquence d'acides aminés n'a rien de commun avec la séquence codée par l'ARNm non édité (voir tableau).

Découverte pour la première fois dans les mitochondries des trypanosomes, l’édition de l’ARN est répandue dans les chloroplastes et les mitochondries des plantes supérieures. On le trouve également dans les cellules somatiques des mammifères ; par exemple, dans l'épithélium intestinal humain, l'ARNm du gène de l'apolipoprotéine est modifié.

Les mitochondries ont été la plus grande surprise pour les scientifiques en 1979. Jusqu'à cette époque, on croyait que le code génétique était universel et que les mêmes triplets codent pour les mêmes acides aminés chez les bactéries, les virus, les champignons, les plantes et les animaux. Le chercheur anglais Burrell a comparé la structure de l'un des gènes mitochondriaux du veau avec la séquence d'acides aminés de la sous-unité de la cytochrome oxydase codée par ce gène. Il s'est avéré que le code génétique des mitochondries chez les bovins (ainsi que chez l'homme) non seulement diffère du code universel, il est « idéal », c'est-à-dire obéit à la règle suivante : « si deux codons ont deux nucléotides identiques et que les troisièmes nucléotides appartiennent à la même classe (purine - A, G ou pyrimidine - U, C), alors ils codent pour le même acide aminé. » Dans le code universel, il y a deux exceptions à cette règle : le triplet AUA code pour l'isoleucine et le codon AUG code pour la méthionine, tandis que dans le code mitochondrial idéal, ces deux triplets codent pour la méthionine ; Le triplet UGG code uniquement pour le tryptophane et le triplet UGA code pour un codon stop. Dans le code universel, les deux écarts concernent des aspects fondamentaux de la synthèse protéique : le codon AUG est celui initiateur, et le codon stop UGA arrête la synthèse du polypeptide. Le code idéal n'est pas inhérent à toutes les mitochondries décrites, mais aucune d'entre elles ne possède de code universel. On peut dire que les mitochondries parlent des langues différentes, mais jamais la langue du noyau.

Comme déjà mentionné, il existe 22 gènes d’ARNt dans le génome mitochondrial des vertébrés. Comment un ensemble aussi incomplet peut-il servir les 60 codons des acides aminés (le code idéal de 64 triplets a quatre codons d'arrêt, le code universel en a trois) ? Le fait est que lors de la synthèse des protéines dans les mitochondries, les interactions codon-anticodon sont simplifiées - deux nucléotides anticodon sur trois sont utilisés pour la reconnaissance. Ainsi, un ARNt reconnaît les quatre membres d’une famille de codons, ne différant que par le troisième nucléotide. Par exemple, l'ARNt de leucine avec l'anticodon GAU se trouve sur le ribosome en face des codons TsU, TsuC, TsuA et Tsug, garantissant ainsi l'incorporation sans erreur de la leucine dans la chaîne polypeptidique. Deux autres codons de leucine, UUA et UUG, sont reconnus par l'ARNt avec l'anticodon AAU. Au total, huit molécules d'ARNt différentes reconnaissent huit familles de quatre codons chacune, et 14 ARNt reconnaissent différentes paires de codons, chacun codant pour un acide aminé.

Il est important que les enzymes aminoacyl-ARNt synthétases, responsables de l'ajout d'acides aminés aux ARNt mitochondriaux correspondants, soient codées dans le noyau cellulaire et synthétisées sur les ribosomes du réticulum endoplasmique. Ainsi, chez les vertébrés, tous les composants protéiques de la synthèse polypeptidique mitochondriale sont cryptés dans le noyau. Dans ce cas, la synthèse des protéines dans les mitochondries n'est pas supprimée par le cycloheximide, qui bloque le travail des ribosomes eucaryotes, mais est sensible aux antibiotiques érythromycine et chloramphénicol, qui inhibent la synthèse des protéines chez les bactéries. Ce fait constitue l'un des arguments en faveur de l'origine des mitochondries à partir de bactéries aérobies lors de la formation symbiotique de cellules eucaryotes.

Théorie symbiotique de l'origine des mitochondries

L'hypothèse sur l'origine des mitochondries et des plastes végétaux issus de bactéries endosymbiontes intracellulaires a été exprimée par R. Altman en 1890. Au cours du siècle de développement rapide de la biochimie, de la cytologie, de la génétique et de la biologie moléculaire, apparu il y a un demi-siècle, l'hypothèse a devenu une théorie basée sur une grande quantité de données factuelles. Son essence est la suivante : avec l'avènement des bactéries photosynthétiques, l'oxygène accumulé dans l'atmosphère terrestre est un sous-produit de leur métabolisme. À mesure que sa concentration augmentait, la vie des hétérotrophes anaérobies devenait plus compliquée et certains d'entre eux passaient d'une fermentation sans oxygène à une phosphorylation oxydative pour obtenir de l'énergie. Ces hétérotrophes aérobies pourraient décomposer les substances organiques résultant de la photosynthèse avec une plus grande efficacité que les bactéries anaérobies. Certains des aérobies libres ont été capturés par des anaérobies, mais non « digérés », mais stockés comme stations d'énergie, les mitochondries. Les mitochondries ne doivent pas être considérées comme des esclaves, capturées pour fournir des molécules d’ATP à des cellules incapables de respirer. Ce sont plutôt des « créatures » qui, au Protérozoïque, trouvaient pour elles-mêmes et pour leur progéniture le meilleur des abris, où elles pouvaient déployer le moins d'efforts sans courir le risque d'être mangées.

De nombreux faits plaident en faveur de la théorie symbiotique :

- les tailles et formes des mitochondries et des bactéries aérobies libres coïncident ; les deux contiennent des molécules d'ADN circulaires non associées aux histones (contrairement à l'ADN nucléaire linéaire) ;
En termes de séquences nucléotidiques, les ARN ribosomiques et de transfert des mitochondries diffèrent des ARN nucléaires, tout en démontrant une similitude surprenante avec des molécules similaires de certaines eubactéries aérobies à Gram négatif ;
Les ARN polymérases mitochondriales, bien que codées dans le noyau cellulaire, sont inhibées par la rifampicine, comme les ARN polymérases bactériennes, et les ARN polymérases eucaryotes sont insensibles à cet antibiotique ;
La synthèse des protéines dans les mitochondries et les bactéries est supprimée par les mêmes antibiotiques qui n'affectent pas les ribosomes des eucaryotes ;
La composition lipidique de la membrane interne des mitochondries et du plasmalemme bactérien est similaire, mais très différente de celle de la membrane externe des mitochondries, qui est homologue des autres membranes des cellules eucaryotes ;
Les crêtes formées par la membrane mitochondriale interne sont les analogues évolutifs des membranes mésosomales de nombreux procaryotes ;
Il existe encore des organismes qui imitent des formes intermédiaires sur le chemin de la formation de mitochondries à partir de bactéries (amibe primitive Pélomyxa ne possède pas de mitochondries, mais contient toujours des bactéries endosymbiotiques).

Le nouveau génome peut créer des voies métaboliques conduisant à la formation de produits utiles qui ne peuvent être synthétisés par aucun des partenaires seul. Ainsi, la synthèse des hormones stéroïdes par les cellules du cortex surrénalien est une chaîne complexe de réactions, dont certaines se produisent dans les mitochondries et d'autres dans le réticulum endoplasmique. En capturant les gènes promitochondriques, le noyau a pu contrôler de manière fiable les fonctions du symbiote. Le noyau code pour toutes les protéines et la synthèse lipidique de la membrane externe des mitochondries, la plupart des protéines de la matrice et de la membrane interne des organites. Plus important encore, le noyau code pour les enzymes de réplication, de transcription et de traduction de l’ADNmt, contrôlant ainsi la croissance et la reproduction des mitochondries. Le taux de croissance des partenaires de symbiose devrait être à peu près le même. Si l'hôte grandit plus rapidement, à chaque génération, le nombre de symbiotes par individu diminuera et, éventuellement, des descendants sans mitochondries apparaîtront. Nous savons que chaque cellule d'un organisme à reproduction sexuée contient de nombreuses mitochondries qui répliquent leur ADN entre les divisions de l'hôte. Cela garantit que chacune des cellules filles reçoit au moins une copie du génome mitochondrial.

Héritage cytoplasmique

En plus de coder pour les composants clés de la chaîne respiratoire et son propre appareil de synthèse de protéines, le génome mitochondrial est dans certains cas impliqué dans la formation de certaines caractéristiques morphologiques et physiologiques. Ces traits comprennent le syndrome NCS (rayure non chromosomique, tache foliaire non chromosomique codée) et la stérilité mâle cytoplasmique (CMS), caractéristique d'un certain nombre d'espèces de plantes supérieures, qui conduit à une perturbation du développement normal du pollen. La manifestation des deux signes est due à des changements dans la structure de l'ADNmt. Dans CMS, des réarrangements des génomes mitochondriaux sont observés à la suite d'événements de recombinaison conduisant à des délétions, des duplications, des inversions ou des insertions de certaines séquences nucléotidiques ou de gènes entiers. De tels changements peuvent non seulement endommager les gènes existants, mais également entraîner l’émergence de nouveaux gènes fonctionnels.

L'héritage cytoplasmique, contrairement à l'héritage nucléaire, n'obéit pas aux lois de Mendel. Cela est dû au fait que chez les animaux et les plantes supérieurs, les gamètes de sexes différents contiennent des quantités disparates de mitochondries. Ainsi, dans un œuf de souris, il y a 90 000 mitochondries, mais dans un spermatozoïde, il n'y en a que quatre. Il est évident que dans un œuf fécondé, les mitochondries proviennent principalement ou uniquement de l'individu femelle, c'est-à-dire L'héritage de tous les gènes mitochondriaux est maternel. L'analyse génétique de l'héritage cytoplasmique est difficile en raison des interactions nucléaires-cytoplasmiques. Dans le cas de la stérilité mâle cytoplasmique, le génome mitochondrial mutant interagit avec certains gènes nucléaires dont les allèles récessifs sont nécessaires au développement du trait. Les allèles dominants de ces gènes, tant à l'état homo- qu'hétérozygote, restaurent la fertilité des plantes, quel que soit l'état du génome mitochondrial.

L'étude des génomes mitochondriaux, de leur évolution, qui suit les lois spécifiques de la génétique des populations, et des relations entre les systèmes génétiques nucléaire et mitochondrial, est nécessaire pour comprendre l'organisation hiérarchique complexe de la cellule eucaryote et de l'organisme dans son ensemble.

Certaines mutations de l'ADN mitochondrial ou des gènes nucléaires qui contrôlent les mitochondries sont associées à certaines maladies héréditaires et au vieillissement humain. Les données s'accumulent sur l'implication des défauts de l'ADNmt dans la carcinogenèse. Les mitochondries pourraient donc être une cible pour la chimiothérapie anticancéreuse. Il existe des faits sur l'interaction étroite des génomes nucléaire et mitochondrial dans le développement d'un certain nombre de pathologies humaines. De multiples délétions de l'ADNmt ont été trouvées chez des patients présentant une faiblesse musculaire sévère, une ataxie, une surdité et un retard mental, hérités de manière autosomique dominante. Un dimorphisme sexuel a été établi dans les manifestations cliniques de la maladie coronarienne, probablement dû à l'effet maternel - l'hérédité cytoplasmique. Le développement de la thérapie génique laisse espérer une correction des défauts du génome mitochondrial dans un avenir proche.

Ce travail a été soutenu par la Fondation russe pour la recherche fondamentale. Projet 01-04-48971.
L'auteur remercie l'étudiant diplômé M.K. Ivanov, qui a créé les dessins de l'article.

Littérature

1. Yankovsky N.K., Borinskaya S.A. Notre histoire enregistrée dans l'ADN // Nature. 2001. N° 6. P.10-18.

2. Minchenko A.G., Dudareva N.A. Génome mitochondrial. Novossibirsk, 1990.

3. Gvozdev V.A.// Soros. éducation revue 1999. N° 10. P.11-17.

4. Margelis L. Le rôle de la symbiose dans l'évolution cellulaire. M., 1983.

5. Skulachev V.P.// Soros. éducation revue 1998. N° 8. P.2-7.

6. Igamberdiev A.U.// Soros. éducation revue 2000. N° 1. P.32-36.

Les gènes restés au cours de l'évolution dans les « stations énergétiques de la cellule » aident à éviter les problèmes de gestion : si quelque chose se brise dans les mitochondries, elles peuvent le réparer elles-mêmes, sans attendre l'autorisation du « centre ».

Nos cellules reçoivent de l'énergie à l'aide d'organelles spéciales appelées mitochondries, souvent appelées les stations énergétiques de la cellule. Extérieurement, ils ressemblent à des réservoirs à double paroi, et la paroi intérieure est très inégale, avec de nombreuses fortes empreintes.

Une cellule avec un noyau (coloré en bleu) et des mitochondries (colorées en rouge). (Photo par NICHD/Flickr.com)

Mitochondries en coupe, les excroissances de la membrane interne sont visibles sous forme de rayures internes longitudinales. (Photo de Visuals Unlimited/Corbis.)

Un grand nombre de réactions biochimiques se produisent dans les mitochondries, au cours desquelles les molécules « alimentaires » sont progressivement oxydées et désintégrées, et l'énergie de leurs liaisons chimiques est stockée sous une forme adaptée à la cellule. Mais en plus, ces « stations énergétiques » possèdent leur propre ADN avec des gènes, qui est servi par leurs propres machines moléculaires qui assurent la synthèse de l’ARN suivie de la synthèse des protéines.

On pense que dans un passé très lointain, les mitochondries étaient des bactéries indépendantes qui étaient mangées par d'autres créatures unicellulaires (très probablement des archées). Mais un jour, les « prédateurs » ont soudainement cessé de digérer les protomitochondries avalées, les gardant à l'intérieur d'eux-mêmes. Un long frottement des symbiotes les uns avec les autres commença ; en conséquence, ceux qui ont été avalés ont considérablement simplifié leur structure et sont devenus des organites intracellulaires, et leurs « hôtes » ont pu, grâce à une énergie plus efficace, se développer davantage vers des formes de vie de plus en plus complexes, jusqu'aux plantes et aux animaux.

Le fait que les mitochondries étaient autrefois indépendantes est attesté par les restes de leur appareil génétique. Bien sûr, si vous vivez à l'intérieur avec tout ce qui est prêt, la nécessité de contenir vos propres gènes disparaît : l'ADN des mitochondries modernes dans les cellules humaines ne contient que 37 gènes - contre 20 à 25 000 de ceux contenus dans l'ADN nucléaire. Au cours de millions d’années d’évolution, de nombreux gènes mitochondriaux se sont déplacés vers le noyau cellulaire : les protéines qu’ils codent sont synthétisées dans le cytoplasme puis transportées vers les mitochondries. Cependant, la question se pose immédiatement : pourquoi 37 gènes sont-ils encore restés là où ils étaient ?

Les mitochondries, répétons-le, sont présentes dans tous les organismes eucaryotes, c'est-à-dire chez les animaux, les plantes, les champignons et les protozoaires. Ian Johnston ( Iain Johnston) de l'Université de Birmingham et Ben Williams ( Ben P. Williams) du Whitehead Institute a analysé plus de 2 000 génomes mitochondriaux prélevés sur divers eucaryotes. À l’aide d’un modèle mathématique spécial, les chercheurs ont pu comprendre quels gènes étaient les plus susceptibles de rester dans les mitochondries au cours de l’évolution.

Introduction

Un quart de siècle s'est écoulé depuis la découverte des molécules d'ADN dans les mitochondries avant qu'elles ne s'intéressent non seulement biologistes moléculaires et cytologues, mais aussi généticiens, évolutionnistes, ainsi que paléontologues et criminologues. Un tel intérêt général a été provoqué par les travaux d'A. Wilson de l'Université de Californie. En 1987, il a publié les résultats d'une analyse comparative de l'ADN mitochondrial prélevé auprès de 147 représentants de différents groupes ethniques de toutes les races humaines habitant cinq continents. Sur la base du type, de l'emplacement et du nombre de mutations individuelles, il a été établi que tout l'ADN mitochondrial provenait d'une séquence nucléotidique ancestrale par divergences. Dans la presse pseudo-scientifique, cette conclusion a été interprétée de manière extrêmement simplifiée : toute l'humanité descend d'une seule femme, appelée Eve mitochondriale (puisque les filles et les fils ne reçoivent que des mitochondries de leur mère), qui vivait en Afrique du Nord-Est environ Il y a 200 mille ans. Dix ans plus tard, il a été possible de déchiffrer un fragment d'ADN mitochondrial isolé des restes d'un Néandertalien et d'estimer l'existence du dernier ancêtre commun de l'homme et des Néandertaliens il y a 500 000 ans.

Aujourd’hui, la génétique mitochondriale humaine se développe de manière intensive, tant sur le plan démographique que médical. Un lien a été établi entre un certain nombre de maladies héréditaires graves et des défauts de l'ADN mitochondrial. Les changements génétiques associés au vieillissement sont plus prononcés dans les mitochondries. Quel est le génome mitochondrial qui diffère chez les humains et les autres animaux de celui des plantes, des champignons et des protozoaires en termes de taille, de forme et de capacité génétique ? Quel est son rôle, comment fonctionne-t-il et comment le génome mitochondrial est-il apparu chez différents taxons en général et chez l'homme en particulier ? Cela sera discuté dans mon essai « petit et le plus modeste ».

Théorie symbiotique de l'origine des mitochondries

L'hypothèse sur l'origine des mitochondries et des plastes végétaux issus de bactéries endosymbiotes intracellulaires a été exprimée par R. Altman en 1890. Au cours d'un siècle de développement rapide biochimie , cytologie, la génétique et la biologie moléculaire, apparues il y a un demi-siècle, l'hypothèse s'est transformée en une théorie fondée sur une grande quantité de données factuelles. Son essence est la suivante : avec l'avènement des bactéries photosynthétiques, l'oxygène accumulé dans l'atmosphère terrestre est un sous-produit de leur métabolisme. À mesure que sa concentration augmentait, la vie des hétérotrophes anaérobies devenait plus compliquée et certains d'entre eux quittaient des conditions sans oxygène pour obtenir de l'énergie. fermentationà la phosphorylation oxydative. De tels hétérotrophes aérobies pourraient, avec une plus grande efficacité que les bactéries anaérobies, décomposer les substances organiques résultant de la photosynthèse. Certains des aérobies libres ont été capturés par des anaérobies, mais non « digérés », mais stockés comme stations d'énergie, les mitochondries. Les mitochondries ne doivent pas être considérées comme des esclaves, capturées pour fournir des molécules d’ATP à des cellules incapables de respirer. Ce sont plutôt des « créatures » qui, au Protérozoïque, trouvaient pour elles-mêmes et pour leur progéniture le meilleur des abris, où elles pouvaient déployer le moins d'efforts sans courir le risque d'être mangées.

De nombreux faits plaident en faveur de la théorie symbiotique :

Les tailles et les formes des mitochondries et des bactéries aérobies libres coïncident ; les deux contiennent des molécules d'ADN circulaires non associées aux histones (contrairement à l'ADN nucléaire linéaire) ;

En termes de séquences nucléotidiques, les ARN ribosomiques et de transfert des mitochondries diffèrent des ARN nucléaires, tout en démontrant une similitude surprenante avec des molécules similaires de certaines eubactéries aérobies à Gram négatif ;

Les ARN polymérases mitochondriales, bien que codées dans le noyau cellulaire, sont inhibées par la rifampicine, comme les bactéries, et les ARN polymérases eucaryotes y sont insensibles. antibiotique ;

La synthèse des protéines dans les mitochondries et les bactéries est supprimée par les mêmes antibiotiques qui n'affectent pas les ribosomes des eucaryotes ;

La composition lipidique de la membrane interne des mitochondries et du plasmalemme bactérien est similaire, mais très différente de celle de la membrane externe des mitochondries, qui est homologue des autres membranes des cellules eucaryotes ;

Les crêtes formées par la membrane mitochondriale interne sont les analogues évolutifs des membranes mésosomales de nombreux procaryotes ;

Il existe encore des organismes qui imitent des formes intermédiaires sur le chemin de la formation de mitochondries à partir de bactéries (amibe primitive Pélomyxa ne possède pas de mitochondries, mais contient toujours des bactéries endosymbiotiques).

Il existe une idée selon laquelle différents règnes d'eucaryotes avaient des ancêtres différents et que l'endosymbiose bactérienne est apparue à différents stades de l'évolution des organismes vivants. Ceci est également démontré par les différences dans la structure des génomes mitochondriaux des protozoaires, des champignons, des plantes et des animaux supérieurs. Mais dans tous les cas, l’essentiel des gènes des promitochondries est entré dans le noyau, éventuellement à l’aide d’éléments génétiques mobiles. Lorsqu'une partie du génome de l'un des symbiotes est incluse dans le génome d'un autre, l'intégration des symbiotes devient irréversible. Le nouveau génome peut créer des voies métaboliques conduisant à la formation de produits utiles qui ne peuvent être synthétisés individuellement par aucun des partenaires. Ainsi, la synthèse des hormones stéroïdes par les cellules du cortex surrénalien est une chaîne complexe de réactions, dont certaines se produisent dans les mitochondries et d'autres dans le réticulum endoplasmique. En capturant les gènes promitochondriques, le noyau a pu contrôler de manière fiable les fonctions du symbiote. Le noyau code pour toutes les protéines et la synthèse lipidique de la membrane externe des mitochondries, la plupart des protéines de la matrice et de la membrane interne des organites. Plus important encore, le noyau code pour les enzymes de réplication, de transcription et de traduction de l’ADNmt, contrôlant ainsi la croissance et la reproduction des mitochondries. Le taux de croissance des partenaires de symbiose devrait être à peu près le même. Si l'hôte grandit plus rapidement, à chaque génération, le nombre de symbiotes par individu diminuera et, éventuellement, des descendants sans mitochondries apparaîtront. Nous savons que chaque cellule d'un organisme à reproduction sexuée contient de nombreuses mitochondries qui répliquent leur ADN entre les divisions de l'hôte. Cela garantit que chacune des cellules filles reçoit au moins une copie du génome mitochondrial.

Le rôle du noyau cellulaire dans la biogenèse mitochondriale

Un certain type de levure mutante présente une délétion importante dans l'ADN mitochondrial, ce qui entraîne un arrêt complet de la synthèse des protéines dans les mitochondries ; par conséquent, ces organites sont incapables de remplir leur fonction. Étant donné que ces mutants forment de petites colonies lorsqu'ils poussent sur un milieu pauvre en glucose, ils sont appelés mu cytoplasmiquetantamimenue.

Bien que les petits mutants n'aient pas de synthèse protéique mitochondriale et ne forment donc pas de mitochondries normales, ces mutants contiennent néanmoins les promitochondries, qui ressemblent dans une certaine mesure aux mitochondries ordinaires, ont une membrane externe normale et une membrane interne avec des crêtes peu développées. Les promitochondries contiennent de nombreuses enzymes codées par des gènes nucléaires et synthétisées sur les ribosomes cytoplasmiques, notamment l'ADN et l'ARN polymérases, toutes les enzymes du cycle de l'acide citrique et de nombreuses protéines qui composent la membrane interne. Cela démontre clairement le rôle prédominant du génome nucléaire dans la biogenèse mitochondriale.

Il est intéressant de noter que bien que les fragments d’ADN perdus représentent entre 20 et plus de 99,9 % du génome mitochondrial, la quantité totale d’ADN mitochondrial chez les petits mutants reste toujours au même niveau que chez le type sauvage. Cela est dû au processus encore peu étudié d'amplification de l'ADN, à la suite duquel se forme une molécule d'ADN, constituée de répétitions en tandem de la même section et de taille égale à une molécule normale. Par exemple, l'ADN mitochondrial d'un petit mutant qui conserve 50 % de la séquence nucléotidique de l'ADN de type sauvage sera constitué de deux répétitions, alors qu'une molécule qui ne retient que 0,1% le génome de type sauvage sera construit à partir de 1 000 copies du fragment restant. Ainsi, de petits mutants peuvent être utilisés pour obtenir de grandes quantités de sections spécifiques d’ADN mitochondrial, dont on peut dire qu’elles sont clonées par la nature elle-même.

Bien que la biogenèse des organites soit contrôlée principalement par les gènes nucléaires, les organites eux-mêmes, selon certaines données, ont également une sorte d'influence régulatrice sur le principe de rétroaction ; c'est du moins le cas des mitochondries. Si la synthèse des protéines est bloquée dans les mitochondries des cellules intactes, alors les enzymes impliquées dans la synthèse mitochondriale de l'ADN, de l'ARN et des protéines commencent à se former en excès dans le cytoplasme, comme si la cellule essayait de surmonter l'effet de l'agent bloquant. Mais même si l’existence d’un signal provenant des mitochondries ne fait aucun doute, sa nature reste encore inconnue.

Pour diverses raisons, les mécanismes de la biogenèse mitochondriale sont désormais étudiés dans la plupart des cas en culture. Saccharomyces Carlsbergensis(levure de bière et S. cerevisiae(La levure de boulanger). Premièrement, lorsqu’elles poussent sur du glucose, ces levures présentent une capacité unique à exister uniquement par glycolyse, c’est-à-dire à se passer de la fonction mitochondriale. Cela permet d’étudier les mutations de l’ADN mitochondrial et nucléaire qui interfèrent avec le développement de ces organites. De telles mutations sont mortelles dans presque tous les autres organismes. Deuxièmement, les levures – de simples eucaryotes unicellulaires – sont faciles à cultiver et à étudier biochimiquement. Enfin, la levure peut se reproduire aussi bien dans les phases haploïde que diploïde, généralement par bourgeonnement asexué (mitose asymétrique). Mais chez la levure, le processus sexuel se produit également : de temps en temps, deux cellules haploïdes fusionnent pour former un zygote diploïde, qui soit se divise par mitose, soit subit une méiose et produit à nouveau des cellules haploïdes. En contrôlant expérimentalement l’alternance de reproduction asexuée et sexuée, on peut en apprendre beaucoup sur les gènes responsables de la fonction mitochondriale. Grâce à ces méthodes, il est notamment possible de savoir si de tels gènes sont localisés dans l'ADN nucléaire ou dans l'ADN mitochondrial, puisque les mutations des gènes mitochondriaux ne sont pas héritées selon les lois de Mendel, qui régissent l'hérédité des gènes nucléaires.

Systèmes de transport des mitochondries

La plupart des protéines contenues dans les mitochondries et les chloroplastes sont importées dans ces organites depuis le cytosol. Cela soulève deux questions : comment la cellule dirige-t-elle les protéines vers l’organite approprié, et comment ces protéines pénètrent-elles dans la cellule ?

Une réponse partielle a été obtenue en étudiant le transport de la petite sous-unité (S) de l'enzyme dans le stroma chloroplastique. ribulose-1,5-bisphosphate-carboxydes regards. Si l'ARNm est isolé du cytoplasme d'une seule cellule algue Chlamydomonas ou à partir de feuilles de pois, introduites comme matrice dans un système de synthèse de protéines in vitro, alors l'une des nombreuses protéines résultantes sera liée par un anticorps anti-S spécifique. La protéine S synthétisée in vitro est appelée ppo-S car elle contient environ 50 résidus d'acides aminés plus gros que la protéine S ordinaire. Lorsque la protéine pro-S est incubée avec des chloroplastes intacts, elle pénètre dans les organites et y est transformée par la peptidase en protéine S. Ensuite, la protéine S se lie à la grande sous-unité de la ribulose-1,5-bisphosphate carboxylase, synthétisée sur les ribosomes du chloroplaste, et forme avec elle une enzyme active dans le stroma du chloroplaste.

Le mécanisme de transfert de la protéine S est inconnu. On pense que le pro-S se lie à une protéine réceptrice située sur la membrane externe du chloroplaste ou à la jonction des membranes externe et interne, puis est transféré dans le stroma par les canaux transmembranaires à la suite d'un processus qui nécessite de l'énergie. dépense.

Le transport des protéines vers les mitochondries se déroule de la même manière. Si des mitochondries de levure purifiées sont incubées avec un extrait cellulaire contenant des protéines de levure radioactives nouvellement synthétisées, on peut observer que les protéines mitochondriales codées par le génome nucléaire sont séparées des protéines non mitochondriales dans le cytoplasme et incorporées sélectivement dans les mitochondries - tout comme cela se produit dans le cellule intacte. Dans ce cas, les protéines des membranes externe et interne, de la matrice et de l'espace intermembranaire se dirigent vers le compartiment correspondant de la mitochondrie.

De nombreuses protéines nouvellement synthétisées destinées à la membrane interne, à la matrice et à l'espace intermembranaire possèdent un peptide leader à leur extrémité N-terminale, qui est clivé pendant le transport par une protéase spécifique située dans la matrice. Le transport des protéines dans ces trois compartiments mitochondriaux nécessite l’énergie d’un gradient électrochimique de protons créé au niveau de la membrane interne. Le mécanisme de transfert des protéines vers la membrane externe est différent : dans ce cas, ni l'énergie ni le clivage protéolytique d'une protéine précurseur plus longue ne sont nécessaires. Ces observations et d'autres suggèrent que les quatre groupes de protéines mitochondriales sont transportés dans l'organite par le mécanisme suivant : on suppose que toutes les protéines, à l'exception de celles destinées à la membrane externe, sont incorporées dans la membrane interne à la suite d'un processus nécessitant dépense énergétique et se produisant aux endroits de contact entre les membranes externe et interne. Apparemment, après cette première incorporation de la protéine dans la membrane, elle subit un clivage protéolytique, ce qui entraîne une modification de sa conformation ; selon l'évolution de la conformation, la protéine est soit ancrée dans la membrane, soit « poussée » dans la matrice ou dans l'espace intermembranaire.

Le transfert de protéines à travers les membranes des mitochondries et des chloroplastes est, en principe, similaire à leur transfert à travers les membranes du réticulum endoplasmique. Il existe cependant plusieurs différences importantes. Premièrement, lorsqu’elle est transportée dans la matrice ou le stroma, la protéine traverse à la fois la membrane externe et interne de l’organite, tandis que lorsqu’elle est transportée dans la lumière du réticulum endoplasmique, les molécules ne traversent qu’une seule membrane. De plus, le transfert des protéines dans le réticulum s'effectue selon le mécanisme libération ciblée(décharge vectorielle) - cela commence lorsque la protéine n'a pas encore complètement quitté le ribosome (importation cotraductionnelle), et le transfert vers les mitochondries et les chloroplastes se produit une fois la synthèse de la molécule protéique terminée. (importation post-traductionnelle).

Malgré ces différences, dans les deux cas, la cellule synthétise des protéines précurseurs contenant une séquence signal qui détermine vers quelle membrane la protéine est dirigée. Apparemment, dans de nombreux cas, cette séquence est séparée de la molécule précurseur une fois le processus de transport terminé. Toutefois, certaines protéines sont immédiatement synthétisées sous leur forme définitive. On pense que dans de tels cas, la séquence signal est contenue dans la chaîne polypeptidique de la protéine finie. Les séquences signal sont encore mal comprises, mais il existe probablement plusieurs types de telles séquences, chacune déterminant le transfert d'une molécule protéique vers une région spécifique de la cellule. Par exemple, dans une cellule végétale, certaines des protéines dont la synthèse commence dans le cytosol sont ensuite transportées vers les mitochondries, d'autres vers les chloroplastes, d'autres vers les peroxysomes et d'autres encore vers le réticulum endoplasmique. Les processus complexes qui conduisent à la distribution intracellulaire correcte des protéines commencent seulement à être compris.

En plus des acides nucléiques et des protéines, les lipides sont nécessaires à la construction de nouvelles mitochondries. Contrairement aux chloroplastes, les mitochondries obtiennent la plupart de leurs lipides de l'extérieur. Dans les cellules animales, les phospholipides synthétisés dans le réticulum endoplasmique sont transportés vers la membrane externe des mitochondries à l'aide de protéines spéciales puis incorporés dans la membrane interne ; on pense que cela se produit au point de contact entre deux membranes. La principale réaction de la biosynthèse des lipides, catalysée par les mitochondries elles-mêmes, est la conversion de l'acide phosphatidique en phospholipide cardiolipine, qui se trouve principalement dans la membrane mitochondriale interne et représente environ 20 % de tous ses lipides.

Taille et forme des génomes mitochondriaux

À ce jour, plus de 100 génomes mitochondriaux différents ont été lus. L'ensemble et le nombre de leurs gènes dans l'ADN mitochondrial, dont la séquence nucléotidique est entièrement déterminée, varient considérablement selon les différentes espèces d'animaux, de plantes, de champignons et de protozoaires. Le plus grand nombre de gènes a été trouvé dans le génome mitochondrial des protozoaires flagellés. Rectinomo-nas americana- 97 gènes, dont tous les gènes codant pour des protéines présents dans l'ADNmt d'autres organismes. Chez la plupart des animaux supérieurs, le génome mitochondrial contient 37 gènes : 13 pour les protéines de la chaîne respiratoire, 22 pour l'ARNt et deux pour l'ARNr (pour la grande sous-unité ribosomale ARNr 16S et pour la petite ARNr 12S). Chez les plantes et les protozoaires, contrairement aux animaux et à la plupart des champignons, le génome mitochondrial code également pour certaines protéines qui composent les ribosomes de ces organites. Les enzymes clés de la synthèse des polynucléotides matrices, telles que l'ADN polymérase (réplication de l'ADN mitochondrial) et l'ARN polymérase (transcription du génome mitochondrial), sont cryptées dans le noyau et synthétisées sur les ribosomes du cytoplasme. Ce fait indique la relativité de l'autonomie mitochondriale dans la hiérarchie complexe d'une cellule eucaryote.

En règle générale, chaque mitochondrie contient plusieurs copies de son génome. Ainsi, dans les cellules hépatiques humaines, il existe environ 2 000 mitochondries et chacune d'elles contient 10 génomes identiques. Dans les fibroblastes de souris, il existe 500 mitochondries contenant deux génomes, et dans les cellules de levure S. cerevisiae- jusqu'à 22 mitochondries possédant chacune quatre génomes.

DIV_ADBLOCK764">

Figure 2. Schéma de formation d’oligomères d’ADNmt linéaires (A), circulaires (B) et à chaîne (C). ori est la région où commence la réplication de l'ADN.

La taille du génome mitochondrial de différents organismes varie de moins de 6 000 paires de nucléotides dans le plasmodium de falciparum (en plus de deux gènes d'ARNr, il ne contient que trois gènes codant pour des protéines) à des centaines de milliers de paires de nucléotides dans les plantes terrestres (par exemple exemple, Arabidopsis thaliana de la famille des crucifères (366924 paires de nucléotides). De plus, des différences de 7 à 8 fois dans la taille de l’ADNmt des plantes supérieures sont constatées même au sein d’une même famille. La longueur de l'ADNmt des vertébrés diffère légèrement : chez l'homme - 16 569 paires de nucléotides, chez le porc - 16 350, chez les dauphins - 16 330, chez les grenouilles griffues Xénope laevis- 17533, chez la carpe - 16400. Ces génomes sont également similaires dans la localisation des gènes, dont la plupart sont situés bout à bout ; dans certains cas, ils se chevauchent même, généralement par un nucléotide, de sorte que le dernier nucléotide d'un gène est le premier du suivant. Contrairement aux vertébrés, les plantes, les champignons et les protozoaires contiennent jusqu'à 80 % de séquences non codantes. L’ordre des gènes dans les génomes mitochondriaux diffère selon les espèces.

La concentration élevée d’espèces réactives de l’oxygène dans les mitochondries et un système de réparation faible augmentent la fréquence des mutations de l’ADNmt d’un ordre de grandeur par rapport à l’ADN nucléaire. Les radicaux oxygène provoquent des substitutions spécifiques C®T (désamination de la cytosine) et G®T (dommages oxydatifs de la guanine), à la suite de quoi l'ADNmt est peut-être riche en paires AT. De plus, tous les ADNmt ont une propriété intéressante : ils ne sont pas méthylés, contrairement aux ADN nucléaires et procaryotes. On sait que la méthylation (modification chimique temporaire de la séquence nucléotidique sans perturber la fonction codante de l'ADN) est l'un des mécanismes d'inactivation programmée des gènes.

Taille et structure des molécules d'ADN dans les organites

	Structure	Poids, millions Dalton	Remarques
ohoh Dria	Animaux	Anneau		Chaque espèce individuelle possède toutes les molécules de la même taille
Ra plus élevée sthénie	Anneau	Varie	Toutes les espèces étudiées possèdent un ADN circulaire de différentes tailles, dans lequel le contenu total de l'information génétique correspond à une masse de 300 à 1 000 millions de daltons, selon les espèces.
Champignons: Protozoaires	Anneau Anneau Anneau Linéaire
Chlore paiement cuisinière	Algue	Anneau Anneau
Plus haut plantes	Anneau		Dans chaque espèce individuelle, des molécules d'une seule ont été trouvées

Quantités relatives d'organites d'ADN dans certaines cellules et tissus

Organisme	Tissu ou type de cellule	Nombre de mol-l ADN/organe-	Nombre d'orgues nell dans cage	La part des organites de l'ADN dans l'ensemble ADN cellulaire, %
ohoh Dria
	Cellules de la ligne L
	Œuf

Chlore paiement cuisinière		Cellules diploïdes végétatives
Maïs

Fonctionnement du génome mitochondrial

Quelle est la particularité des mécanismes de réplication et de transcription de l’ADN des mitochondries de mammifères ?

Complémentaires" href="/text/category/komplementarij/" rel="bookmark">Les chaînes complémentaires dans l'ADNmt diffèrent considérablement en termes de densité spécifique, car elles contiennent des quantités inégales de nucléotides puriques « lourds » et de pyrimidines « légères ». C'est ce qu'ils sont. appelée. - Chaîne H (lourde - lourde) et L (légère - légère). Au début de la réplication de la molécule d'ADNmt, une soi-disant boucle D est formée (de l'anglais Displacement loop). Cette structure, visible dans un microscope électronique, se compose d'une section double brin et d'une section simple brin (partie rétractée de la chaîne H). La section double brin est formée par une partie de la chaîne L et un fragment d'ADN complémentaire nouvellement synthétisé. d'une longueur de 450 à 650 (selon le type d'organisme) nucléotides, ayant 5"- l'extrémité de l'amorce ribonucléotidique, qui correspond au point de départ de la synthèse de la chaîne H (oriH). La synthèse de la chaîne L ne commence que lorsque la chaîne H fille atteint le point ori L. Cela est dû au fait que la région d'initiation de la réplication de la chaîne L n'est accessible aux enzymes de synthèse de l'ADN que de manière simple brin. état, et donc, uniquement dans un état double hélice non tressé lors de la synthèse de la chaîne H. Ainsi, les brins filles de l'ADNmt sont synthétisés de manière continue et asynchrone (Fig. 3).

Figure 3. Schéma de réplication de l'ADNmt des mammifères. Tout d’abord, la boucle D est formée, puis la chaîne H fille est synthétisée, puis la synthèse de la chaîne L fille commence.

La fin du gène de l'ARNr 16S (Fig. 4). Il y a 10 fois plus de transcriptions courtes que de transcriptions longues. En raison de la maturation ( traitement) à partir d'eux se forment l'ARNr 12S et l'ARNr 16S, qui participent à la formation des ribosomes mitochondriaux, ainsi que de l'ARNt de la phénylalanine et de la valine. Les ARNt restants sont excisés des longs transcrits et des ARNm traduits sont formés, aux extrémités 3" desquels sont attachées des séquences polyadényliques. Les extrémités 5" de ces ARNm ne sont pas coiffées, ce qui est inhabituel pour les eucaryotes. L'épissage (fusion) ne se produit pas, puisqu'aucun des gènes mitochondriaux des mammifères ne contient d'introns.

Figure 4. Transcription de l'ADNmt humain contenant 37 gènes. Tous les transcrits commencent à être synthétisés dans la région ori H. Les ARN ribosomiques sont excisés des transcrits du brin H long et court. L'ARNt et l'ARNm sont formés à la suite du traitement à partir des transcrits des deux brins d'ADN. Les gènes d'ARNt sont indiqués en vert clair.

Voulez-vous savoir quelles autres surprises le génome mitochondrial peut présenter ? Super! Continuer à lire!..

Les régions leader et 3" non codantes, comme la plupart des ARNm nucléaires. Un certain nombre de gènes contiennent également des introns. Ainsi, dans le gène boîte codant pour la cytochrome oxydase b, il y a deux introns. À partir du transcrit d'ARN primaire, de manière autocatalytique (sans la participation de l'une ou des protéines), une copie de la majeure partie du premier intron est découpée. L'ARN restant sert de modèle pour la formation de l'enzyme maturase, qui est impliquée dans l'épissage. Une partie de sa séquence d'acides aminés est codée dans les copies restantes La maturase les coupe, détruisant son propre ARNm, des copies d'exons sont cousues ensemble et l'ARNm de la cytochrome oxydase b est formé (Fig. 5).La découverte de ce phénomène nous a obligés à reconsidérer l'idée des introns comme « séquences non codantes ».

Figure 5. Traitement (maturation) de l'ARNm de la cytochrome oxydase b dans les mitochondries de levure. Lors de la première étape de l'épissage, un ARNm se forme, qui synthétise la maturase, nécessaire à la deuxième étape de l'épissage.

Lors de l'étude de l'expression des gènes mitochondriaux Trypanosoma brucei découvert un écart surprenant par rapport à l'un des principaux axiomes la biologie moléculaire, qui stipule que la séquence des nucléotides dans l'ARNm correspond exactement à celle des régions codantes de l'ADN. Il s'est avéré que l'ARNm de l'une des sous-unités de la cytochrome c oxydase est modifié, c'est-à-dire qu'après transcription, sa structure primaire change - quatre uraciles sont insérées. En conséquence, un nouvel ARNm est formé, qui sert de matrice pour la synthèse d'une sous-unité supplémentaire de l'enzyme, dont la séquence d'acides aminés n'a rien de commun avec la séquence des virus, des champignons, des plantes et des animaux. Le chercheur Burrell a comparé la structure de l'un des gènes mitochondriaux d'un veau avec la séquence d'acides aminés de la sous-unité de la cytochrome oxydase codée par ce gène. Il s'est avéré que le code génétique des mitochondries chez le bétail (ainsi que chez l'homme) non seulement diffère de l'universel, il est « idéal », c'est-à-dire qu'il obéit à la règle suivante : « si deux codons ont deux nucléotides identiques, et que les troisièmes nucléotides appartiennent à la même classe (purine - A, G, ou pyrimidine - U, C), alors ils codent pour le même acide aminé. » Dans le code universel, il y a deux exceptions à cette règle : le triplet AUA code pour l'isoleucine et le codon AUG pour la méthionine, tandis que dans le code mitochondrial idéal, ces deux triplets codent pour l'isoleucine. pour la méthionine ; Le triplet UGG code uniquement pour le tryptophane et le triplet UGA code pour un codon stop. Dans le code universel, les deux écarts concernent les aspects fondamentaux de la synthèse protéique : le codon AUG est celui initiateur, et le codon stop UGA arrête la synthèse du polypeptide. Le code idéal n'est pas inhérent à toutes les mitochondries décrites, mais aucune d'entre elles ne possède de code universel. On peut dire que les mitochondries parlent des langues différentes, mais jamais la langue du noyau.

Différences entre le code génétique « universel » et les deux codes mitochondriaux

Codon	Mitochondriale code des mammifères	Mitochondriale code de levure	“ Universel”

Comme déjà mentionné, il existe 22 gènes d’ARNt dans le génome mitochondrial des vertébrés. Comment un ensemble aussi incomplet sert-il les 60 codons pour les acides aminés (dans le code idéal de 64 triplets, il y a quatre codons d'arrêt, dans le code universel il y en a trois) ? Le fait est que lors de la synthèse des protéines dans les mitochondries, les interactions codon-anticodon sont simplifiées - deux nucléotides anticodon sur trois sont utilisés pour la reconnaissance. Ainsi, un ARNt reconnaît les quatre membres de la famille des codons, ne différant que par le troisième nucléotide. Par exemple, l'ARNt de leucine avec l'anticodon GAU se trouve sur le ribosome en face des codons TsU, TsuC, TsuA et Tsug, garantissant ainsi l'incorporation indubitable de la leucine dans la chaîne polypeptidique. Deux autres codons de leucine, UUA et UUG, sont reconnus par l'ARNt avec l'anticodon AAU. Au total, huit molécules d'ARNt différentes reconnaissent huit familles de quatre codons chacune, et 14 ARNt reconnaissent différentes paires de codons, chacun codant pour un acide aminé.

L'importance d'avoir votre propre système génétique pour les mitochondries

Pourquoi les mitochondries ont-elles besoin de leur propre système génétique, alors que d’autres organites, comme les peroxysomes et les lysosomes, n’en ont pas besoin ? Cette question n’est pas du tout anodine, puisque le maintien d’un système génétique séparé coûte cher à la cellule, compte tenu du nombre requis de gènes supplémentaires dans le génome nucléaire. Les protéines ribosomales, les aminoacyl-ARNt synthétases, les ADN et ARN polymérases, les enzymes de traitement et de modification de l'ARN, etc. doivent être codées ici. La plupart des protéines étudiées des mitochondries diffèrent par la séquence d'acides aminés de leurs homologues d'autres parties de la cellule, et là Il y a des raisons de croire que dans ces organes il y a très peu de protéines que l’on pourrait trouver ailleurs. Cela signifie que pour maintenir le système génétique des mitochondries, le génome nucléaire doit contenir plusieurs dizaines de gènes supplémentaires. Les raisons de ce « gaspillage » ne sont pas claires et l’espoir que la réponse se trouve dans la séquence nucléotidique de l’ADN mitochondrial ne s’est pas concrétisé. Il est difficile d'imaginer pourquoi les protéines formées dans les mitochondries doivent nécessairement y être synthétisées, et non dans le cytosol.

Typiquement, l'existence d'un système génétique dans les organites énergétiques s'explique par le fait que certaines des protéines synthétisées à l'intérieur de l'organite sont trop hydrophobes pour traverser la membrane mitochondriale depuis l'extérieur. Cependant, des études sur le complexe ATP synthétase ont montré qu’une telle explication est invraisemblable. Bien que les sous-unités protéiques individuelles de l'ATP synthétase soient hautement conservées au cours de l'évolution, les sites de leur synthèse changent. Dans les chloroplastes, plusieurs protéines assez hydrophiles, dont quatre des cinq sous-unités de la partie F1-ATPase du complexe, sont produites sur les ribosomes au sein de l'organite. Au contraire, le champignon Neurospora et dans les cellules animales, un composant très hydrophobe (sous-unité 9) de la partie membranaire de l'ATPase est synthétisé sur les ribosomes du cytoplasme et seulement ensuite passe dans l'organite. La localisation différente des gènes codant pour des sous-unités de protéines fonctionnellement équivalentes dans différents organismes est difficile à expliquer en utilisant une hypothèse postulant certains avantages évolutifs des systèmes génétiques modernes de mitochondries et de chloroplastes.

Compte tenu de tout ce qui précède, nous ne pouvons que supposer que le système génétique mitochondrial représente une impasse évolutive. Dans le cadre de l'hypothèse endosymbiotique, cela signifie que le processus de transfert des gènes des endosymbiotes dans le génome nucléaire de l'hôte s'est arrêté avant d'être complètement achevé.

Héritage cytoplasmique

Les conséquences du transfert de gènes cytoplasmiques pour certains animaux, dont l'homme, sont plus graves que pour la levure. Deux cellules de levure haploïdes fusionnantes ont la même taille et contribuent la même quantité d’ADN mitochondrial au zygote résultant. Ainsi, chez la levure, le génome mitochondrial est hérité des deux parents, qui contribuent à parts égales au pool génétique de la progéniture (même si, après plusieurs générations séparé la progéniture contiendra souvent des mitochondries d'un seul des types parents). En revanche, chez les animaux supérieurs, l’ovule apporte plus de cytoplasme au zygote que le sperme, et chez certains animaux, le sperme peut ne pas apporter du tout de cytoplasme. On peut donc penser que chez les animaux supérieurs le génome mitochondrial ne sera transmis que par un seul parent (à savoir par maternel lignes); et en effet, cela a été confirmé par des expériences. Il s'est avéré, par exemple, qu'en croisant des rats de deux souches de laboratoire avec un ADN mitochondrial légèrement différent en termes de séquence nucléotidique (types A et B), on obtient une progéniture contenant

contenant de l'ADN mitochondrial de type maternel uniquement.

L’héritage cytoplasmique, contrairement à l’héritage nucléaire, n’obéit pas aux lois de Mendel. Cela est dû au fait que chez les animaux et les plantes supérieurs, les gamètes de sexes différents contiennent des quantités disparates de mitochondries. Ainsi, dans un œuf de souris, il y a 90 000 mitochondries, mais dans un spermatozoïde, il n'y en a que quatre. Il est évident que dans un œuf fécondé, les mitochondries proviennent principalement ou uniquement de l'individu femelle, c'est-à-dire que l'héritage de tous les gènes mitochondriaux est maternel. L'analyse génétique de l'héritage cytoplasmique est difficile en raison des interactions nucléaires-cytoplasmiques. Dans le cas de la stérilité mâle cytoplasmique, le génome mitochondrial mutant interagit avec certains gènes nucléaires dont les allèles récessifs sont nécessaires au développement du trait. Les allèles dominants de ces gènes, tant à l'état homo- qu'hétérozygote, restaurent la fertilité des plantes, quel que soit l'état du génome mitochondrial.

Je voudrais m'attarder sur le mécanisme de l'héritage maternel des gènes en donnant un exemple précis. Afin de comprendre enfin et irrévocablement le mécanisme de l'hérédité non mendélienne (cytoplasmique) des gènes mitochondriaux, considérons ce qui arrive à ces gènes lorsque deux cellules haploïdes fusionnent pour former un zygote diploïde. Dans le cas où une cellule de levure porte une mutation qui détermine la résistance de la synthèse des protéines mitochondriales au chloramphénicol, et l'autre, une cellule sauvage, est sensible à cet antibiotique : les gènes mutants peuvent être facilement identifiés en cultivant de la levure sur un milieu avec le glycérol, que seules les cellules dont les mitochondries sont intactes peuvent utiliser ; ainsi, en présence de chloramphénicol, seules les cellules portant le gène mutant peuvent croître dans un tel milieu. Notre zygote diploïde aura initialement des mitochondries de type mutant et sauvage. À la suite de la mitose, une cellule fille diploïde bourgeonnera à partir du zygote, qui ne contiendra qu'un petit nombre de mitochondries. Après plusieurs cycles mitotiques, l’une des nouvelles cellules finira par recevoir toutes les mitochondries, mutantes ou sauvages. Par conséquent, tous les descendants d’une telle cellule auront des mitochondries génétiquement identiques. Un tel processus aléatoire, à la suite duquel se forme une progéniture diploïde contenant des mitochondries d'un seul type, est appelé mitotiqueème seségrégationème. Lorsqu'une cellule diploïde possédant un seul type de mitochondries subit la méiose, les quatre cellules haploïdes filles reçoivent les mêmes gènes mitochondriaux. Ce type d'héritage est appelé nemendeun lion parcourir ou cytoplasmique contrairement à l'héritage mendélien des gènes nucléaires. Le transfert de gènes cytoplasmiques signifie que les gènes étudiés sont situés dans les mitochondries.

L'étude des génomes mitochondriaux, de leur évolution, qui suit les lois spécifiques de la génétique des populations, des relations entre les systèmes génétiques nucléaires et mitochondriaux est nécessaire pour comprendre l’organisation hiérarchique complexe de la cellule eucaryote et de l’organisme dans son ensemble.

Certaines maladies héréditaires et le vieillissement humain sont associés à certaines mutations de l'ADN mitochondrial ou des gènes nucléaires qui contrôlent la fonction mitochondriale. Les données s'accumulent sur l'implication des défauts de l'ADNmt dans la carcinogenèse. Les mitochondries pourraient donc être une cible pour la chimiothérapie anticancéreuse. Il existe des faits sur l'interaction étroite des génomes nucléaire et mitochondrial dans le développement d'un certain nombre de pathologies humaines. De multiples délétions de l'ADNmt ont été trouvées chez des patients présentant une faiblesse musculaire sévère, une ataxie, une surdité et un retard mental, hérités de manière autosomique dominante. Un dimorphisme sexuel dans les manifestations cliniques a été établi ischémique maladie cardiaque, qui est très probablement due à l'effet maternel - hérédité cytoplasmique. Le développement de la thérapie génique laisse espérer une correction des défauts du génome mitochondrial dans un avenir proche.

Comme on le sait, afin de vérifier le fonctionnement de l'un des composants d'un système à plusieurs composants, il devient nécessaire d'éliminer ce composant avec une analyse ultérieure des changements survenus. Puisque le sujet de ce résumé est d'indiquer le rôle du génome maternel dans le développement de la progéniture, il serait logique de connaître les conséquences des perturbations dans la composition du génome mitochondrial causées par divers facteurs. L'outil pour étudier le rôle ci-dessus s'est avéré être le processus de mutation, et les conséquences de son action qui nous intéressaient étaient ce qu'on appelle. maladies mitochondriales.

Les maladies mitochondriales sont un exemple d’hérédité cytoplasmique chez l’homme, ou plus précisément « d’hérédité organelle ». Cette précision doit être apportée car l'existence, au moins chez certains organismes, de maladies héréditaires cytoplasmiques déterminant, non associé aux organites cellulaires - cytogènes (Vechtomov, 1996).

Les maladies mitochondriales constituent un groupe hétérogène de maladies causées par des défauts génétiques, structurels et biochimiques des mitochondries et par une altération de la respiration des tissus. Poser un diagnostic de maladie mitochondriale, complexe généalogique, clinique, biochimique, morphologique et analyse génétique. Le principal signe biochimique de la pathologie mitochondriale est le développement d'une acidose lactique; une acidémie hyperlactique associée à une acidémie hyperpyruvatique est généralement détectée. Le nombre d'options différentes atteint 120 formes. Il existe une augmentation stable de la concentration d'acides lactique et pyruvique dans le liquide céphalo-rachidien.

Les maladies mitochondriales (MD) représentent un problème important pour la médecine moderne. Selon les modes de transmission héréditaire, les maladies héréditaires comprennent des maladies héritées de manière monogénique selon le type mendélien, dans lesquelles, en raison d'une mutation de gènes nucléaires, soit la structure et le fonctionnement des protéines mitochondriales sont perturbés, soit l'expression de modifications de l'ADN mitochondrial est également perturbée. ainsi que des maladies causées par des mutations de gènes mitochondriaux, transmises principalement à la progéniture par la lignée maternelle.

Données issues d'études morphologiques indiquant une pathologie macroscopique des mitochondries : prolifération anormale des mitochondries, polymorphisme des mitochondries avec perturbation de la forme et de la taille, désorganisation crêtes, accumulations de mitochondries anormales sous le sarcolemme, inclusions paracristallines dans les mitochondries, présence de vacuoles interfibrillaires

Formes de maladies mitochondriales

1 . Maladies mitochondriales causées par des mutations de l'ADN mitochondrial

1.1.Maladies causées par des délétions de l'ADN mitochondrial

1.1.1.Syndrome de Cairns-Sayre

La maladie se manifeste entre 4 et 18 ans par une ophtalmoplégie externe progressive, une rétinite pigmentaire, une ataxie, des tremblements intentionnels, un bloc auriculo-ventriculaire, une augmentation des taux de protéines dans le liquide céphalo-rachidien supérieure à 1 g/l, des fibres rouges « déchiquetées » dans le squelette. biopsies musculaires

1.1.2.Syndrome de Pearson

L'apparition de la maladie se fait dès la naissance ou dans les premiers mois de la vie, parfois développement d'encéphalomyopathies, d'ataxie, de démence, d'ophtalmoplégie externe progressive, d'hypoplasie. anémie, violation de la fonction pancréatique exocrine, évolution progressive

2 .Maladies causées par des mutations ponctuelles de l'ADN mitochondrial

Type de transmission maternelle, diminution aiguë ou subaiguë de l'acuité visuelle d'un ou des deux yeux, associée à neurologique et troubles ostéoarticulaires, microangiopathie rétinienne, évolution progressive avec possibilité de rémission ou de restauration de l'acuité visuelle, début de la maladie à l'âge de 20-30 ans

2.2.Syndrome NAPR (neuropathie, ataxie, rétinite pigmentaire)

Héritage de type maternel, combinaison de neuropathie, ataxie et rétinite pigmentaire, retard du développement psychomoteur, démence, présence de fibres rouges « déchirées » dans les biopsies de tissus musculaires

2.3. Syndrome MERRF (myoclonies-épilepsie, fibres rouges « déchirées »)

Héritage de type maternel, apparition de la maladie entre 3 et 65 ans, épilepsie myoclonique, ataxie, démence associée à une surdité neurosensorielle, atrophie des nerfs optiques et troubles de la sensibilité profonde, acidose lactique, les examens EEG révèlent une épilepsie généralisée aux toilettes. complexes, fibres rouges « en lambeaux » dans les biopsies des muscles squelettiques, évolution progressive

2.4. Syndrome MELAS (encéphalomyopathie mitochondriale, acidose lactique, épisodes de type accident vasculaire cérébral)

Héritage de type maternel, apparition de la maladie avant 40 ans, intolérance à l'exercice, céphalées de type migraine avec nausées et vomissements, épisodes de type accident vasculaire cérébral, convulsions, acidose lactique, fibres rouges « en lambeaux » dans les biopsies musculaires, évolution progressive.

3 .Pathologie associée à des défauts de communication intergénomique

3.1.Syndromes multiples de délétion de l'ADN mitochondrial

Blépharoptose, ophtalmoplégie externe, faiblesse musculaire, surdité neurosensorielle, atrophie du nerf optique, évolution progressive, fibres rouges « déchirées » dans les biopsies des muscles squelettiques, diminution de l'activité des enzymes de la chaîne respiratoire.

3.2.Syndrome de délétion de l'ADN mitochondrial

Mode de transmission autosomique récessif

Formes cliniques :

3.2.1.Infantile mortel

a) insuffisance hépatique sévère b) hépatopathie c) hypotension musculaire

Débuts en période néonatale

3.2.2.Myopathie congénitale

Faiblesse musculaire sévère, hypotension généralisée, cardiomyopathie et convulsions, lésions rénales, glycosurie, aminoacidopathie, phosphaturie

3.2.3.Myopathie infantile

survient au cours des 2 premières années de la vie, faiblesse musculaire progressive, atrophie des groupes musculaires proximaux et perte des réflexes tendineux, évolution rapidement progressive, décès au cours des 3 premières années de la vie.

4 Maladies mitochondriales causées par des mutations de l'ADN nucléaire

4.1.Maladies associées à des défauts de la chaîne respiratoire

4.1.1.Déficit en complexe 1 (NADH:CoQ réductase)

Début de la maladie avant l'âge de 15 ans, syndrome de myopathie, retard du développement psychomoteur, troubles du système cardiovasculaire, convulsions résistantes au traitement, troubles neurologiques multiples, évolution progressive

4.1.2.Déficit en complexe 2 (succinate-CoQ réductase)

Caractérisé par un syndrome d'encéphalomyopathie, une évolution progressive, des convulsions, un développement possible d'un ptosis

4.1.3.Déficit en complexe 3 (CoQ-cytochrome C oxydoréductase)

Troubles multisystémiques, lésions de divers organes et systèmes, impliquant le système nerveux central et périphérique, le système endocrinien, les reins, évolution progressive

4.1.4.Déficit complexe (cytochrome C oxydase)

4.1.4.1.Acidose lactique congénitale infantile mortelle

Myopathie mitochondriale avec insuffisance rénale ou cardiomyopathie, apparaissant à l'âge néonatal, troubles respiratoires sévères, hypotension musculaire diffuse, évolution progressive, décès dans la première année de vie.

4.1.4.2.Faiblesse musculaire infantile bénigne

L'atrophie, avec un traitement adéquat et rapide, une stabilisation rapide du processus et une récupération après 1 à 3 ans de vie sont possibles

5 Syndrome de Menkès (trichopolyodystrophie)

Un retard important dans le développement psychomoteur, un retard de croissance, une croissance altérée et des modifications dystrophiques des cheveux,

6 . Encéphalomyopathies mitochondriales

6.1.syndrome de Leigh(encéphalomyélopathie névrosante subaiguë)

Apparaît après 6 mois de vie, une hypotonie musculaire, une ataxie, un nystagmus, des symptômes pyramidaux, une ophtalmoplégie, une atrophie du nerf optique, l'ajout d'une cardiomyopathie et d'une légère acidose métabolique est souvent noté

6.2.Syndrome d'Alpers(polydystrophie sclérosante progressive)

Dégénérescence de la matière grise du cerveau associée à une cirrhose du foie, déficit en complexe 5 (ATP synthétase), retard du développement psychomoteur, ataxie, démence, faiblesse musculaire, évolution progressive de la maladie, pronostic défavorable

6.3.Déficit en coenzyme-Q

Crises métaboliques, faiblesse et fatigue musculaires, ophtalmoplégie, surdité, diminution de la vision, épisodes de type accident vasculaire cérébral, ataxie, épilepsie myoclonique, lésions rénales : glycosurie, aminoacidopathie, phosphaturie, troubles endocriniens, évolution progressive, diminution de l'activité des enzymes de la chaîne respiratoire.

7 .Maladies associées aux troubles métaboliques des acides lactique et pyruvique

7.1. Déficit en pyruvate carboxylase Transmission de type autosomique récessif, apparition de la maladie au cours de la période néonatale, complexe de symptômes « enfant flasque », convulsions résistantes au traitement, concentrations élevées de corps cétoniques dans le sang, hyperammoniémie, hyperlysinémie, diminution de l'activité de la pyruvate carboxylase dans les muscles squelettiques

7.2.Déficit en pyruvate déshydrogénase

Manifestation pendant la période néonatale, dysmorphie cranio-faciale, convulsions résistantes au traitement, troubles de la respiration et de la succion, complexe symptomatique « enfant flasque », dysgynésie cérébrale, acidose sévère avec taux élevés de lactate et de pyruvate

7.3. Diminution de l'activité de la pyruvate déshydrogénase

Apparition dans la première année de vie, microcéphalie, retard du développement psychomoteur, ataxie, dystonie musculaire, choréoathétose, acidose lactique à forte teneur en pyruvate

7.4.Déficit en dihydrolipoyltransacétylase

Type de transmission autosomique récessif, apparition de la maladie au cours de la période néonatale, microcéphalie, retard du développement psychomoteur, hypotonie musculaire avec augmentation ultérieure du tonus musculaire, atrophie de la papille optique, acidose lactique, diminution de l'activité de la dihydrolipoyltrans-acétylase.

7.5.Déficit en dihydrolipoyl déshydrogénase

Transmission de type autosomique récessif, apparition de la maladie au cours de la première année de vie, complexe symptomatique de « l'enfant flasque », crises dysmétaboliques avec vomissements et diarrhée, retard du développement psychomoteur, atrophie des papilles optiques, acidose lactique, augmentation des taux d'alanine dans le sérum sanguin, l'α-cétoglutarate, les acides α-céto à chaîne ramifiée, diminution de l'activité de la dihydrolipoyl déshydrogénase

8 .Maladies causées par des défauts de bêta-oxydation des acides gras

8.1.Déficit en acétyl-CoA déshydrogénase à longue chaîne carbonée

Transmission de type autosomique récessif, apparition de la maladie dans les premiers mois de la vie, crises métaboliques avec vomissements et diarrhée, complexe symptomatique « enfant flasque », hypoglycémie, acidurie dicarboxylique, diminution de l'activité de l'acétyl-CoA déshydrogénase des graisses à longue chaîne carbonée. acides

8.2. Déficit en acétyl-CoA déshydrogénase à chaîne carbonée moyenne

Transmission de type autosomique récessif, apparition de la maladie dans la période néonatale ou dans les premiers mois de la vie, crises métaboliques avec vomissements et diarrhées,

faiblesse musculaire et hypotension, un syndrome de mort subite se développe souvent, une hypoglycémie, une acidurie dicarboxylique, une diminution de l'activité de l'acétyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne carbonée moyenne

8.3. Déficit en acide gras à chaîne courte en acétyl-CoA déshydrogénase

Transmission de type autosomique récessif, différents âges d'apparition de la maladie, diminution de la tolérance à l'exercice, crises métaboliques avec vomissements et diarrhée, faiblesse musculaire et hypotension, augmentation de l'excrétion urinaire d'acide méthylsuccinique, d'acétyl-CoA déshydrogénase d'acides gras à chaîne carbonée courte.

8.4.Déficit multiple en acétyl-CoA déshydrogénases d'acides gras

Forme néonatale: dysmorphie cranio-faciale, dysgynésie cérébrale, hypoglycémie et acidose sévères, évolution maligne, diminution de l'activité de toutes les acétyl-CoA déshydrogénases des acides gras,

Forme infantile : Complexe symptomatique « enfant flasque », cardiomyopathie, crises métaboliques, hypoglycémie et acidose

8.5.Diminution de l'activité de toutes les acétyl-CoA déshydrogénases d'acides gras

Forme de début tardif : les épisodes périodiques de faiblesse musculaire, les crises métaboliques, les hypoglycémies et l'acidose sont moins prononcés, l'intelligence est préservée,

9 .Enzymopathies du cycle de Krebs

9.1.Déficit en fumarase

Transmission de type autosomique récessif, apparition de la maladie au cours de la période néonatale ou néonatale, microcéphalie, faiblesse musculaire généralisée et hypotension, épisodes de léthargie, encéphalopathie à progression rapide, mauvais pronostic

9.2.Déficit en succinate déshydrogénase

Une maladie rare caractérisée par une encéphalomyopathie progressive

9.3. Déficit en alpha-cétoglutarate déshydrogénase

Type de transmission autosomique récessif, apparition néonatale de la maladie, microcéphalie, complexe de symptômes « enfant flasque », épisodes de léthargie, acidose lactique, évolution rapidement progressive, diminution de la teneur en enzymes du cycle de Krebs dans les tissus.

9.4.Syndromes de carence en carnitine et en enzymes de son métabolisme

Déficit en carnitine palmitoyltransférase-1, transmission de type autosomique récessif, apparition précoce de la maladie, épisodes de coma hypoglycémique non cétonémique, hépatomégalie, hypertriglycéridémie et hyperammoniémie modérée, diminution de l'activité de la carnitine palmitoyltransférase-1 dans les fibroblastes et les cellules hépatiques.

9.5.Déficit en carnitine acylcarnitine translocase

Apparition précoce de la maladie, troubles cardiovasculaires et respiratoires, complexe symptomatique de « l'enfant flasque », épisodes de léthargie et de coma, augmentation des concentrations d'esters de carnitine et de longues chaînes carbonées dans le contexte d'une diminution de la carnitine libre dans le sérum sanguin, diminution de l'activité. de carnitine acylcarnitine translocase

9.6.Déficit en carnitine palmitoyl transférase-2

Transmission de type autosomique récessif, faiblesse musculaire, myalgie, myoglobinurie, diminution de l'activité de la carnitine palmitoyltransférase-2 dans les muscles squelettiques.

Type de transmission autosomique récessif, complexe de symptômes myopathiques, épisodes de léthargie et de léthargie, cardiomyopathie, épisodes d'hypoglycémie, diminution des taux sériques de carnitine et augmentation de l'excrétion urinaire.

Après avoir analysé une liste aussi « terrible » de pathologies associées à certains changements dans le fonctionnement du génome mitochondrial (et pas seulement), certaines questions se posent. Quels sont les produits des gènes mitochondriaux et à quels processus cellulaires super-méga-vitals participent-ils ?

Il s'est avéré que certaines des pathologies ci-dessus peuvent survenir en raison de perturbations dans la synthèse de 7 sous-unités du complexe NADH déshydrogénase, 2 sous-unités de l'ATP synthétase, 3 sous-unités de la cytochrome c oxydase et 1 sous-unité de l'ubiquinol-cytochrome c réductase (cytochrome b) , qui sont les produits génétiques des mitochondries. Sur cette base, nous pouvons conclure que ces protéines jouent un rôle clé dans les processus de respiration cellulaire, d'oxydation des acides gras et de synthèse d'ATP, de transfert d'électrons dans le système de transport d'électrons de la membrane interne MT, du fonctionnement du système antioxydant, etc.

À en juger par les dernières données sur les mécanismes de l'apoptose, de nombreux scientifiques sont parvenus à la conclusion qu'il existe un centre de contrôle de l'apoptose...

Le rôle des protéines mitochondriales a également été démontré dans l’utilisation d’antibiotiques bloquant la synthèse mitochondriale. Si les cellules humaines en culture tissulaire sont traitées avec un antibiotique, tel que la tétracycline ou le chloramphénicol, leur croissance s'arrêtera après une ou deux divisions. Cela est dû à l’inhibition de la synthèse des protéines mitochondriales, conduisant à l’apparition de mitochondries défectueuses et, par conséquent, à une formation insuffisante d’ATP. Pourquoi alors les antibiotiques peuvent-ils être utilisés pour traiter les infections bactériennes ? Il y a plusieurs réponses à cette question:

1. Certains antibiotiques (comme l'érythromycine) ne traversent pas la membrane interne des mitochondries des mammifères.

2. La plupart des cellules de notre corps ne se divisent pas ou se divisent très lentement, de sorte que le remplacement des mitochondries existantes par de nouvelles se produit tout aussi lentement (dans de nombreux tissus, la moitié des mitochondries sont remplacées en cinq jours environ, voire plus). Ainsi, le nombre de mitochondries normales diminuera jusqu'à un niveau critique seulement si le blocage de la synthèse des protéines mitochondriales est maintenu pendant plusieurs jours.

3. Certaines conditions au sein des tissus empêchent certains médicaments de pénétrer dans les mitochondries des cellules les plus sensibles. Par exemple, une concentration élevée de Ca2+ dans la moelle osseuse conduit à la formation d’un complexe Ca2+-tétracycline, qui ne peut pas pénétrer dans les précurseurs des cellules sanguines à division rapide (et donc les plus vulnérables).

Ces facteurs permettent d'utiliser certains médicaments qui inhibent la synthèse des protéines mitochondriales comme antibiotiques dans le traitement des animaux supérieurs. Seuls deux de ces médicaments ont des effets secondaires : un traitement à long terme avec de fortes doses de chloramphénicol peut entraîner une perturbation de la fonction hématopoïétique de la moelle osseuse (supprimer la formation de globules rouges et blancs), et l'utilisation à long terme de tétracycline peut endommager l'épithélium intestinal. Mais dans les deux cas, il n’est pas encore tout à fait clair si ces effets secondaires sont causés par un blocage de la biogenèse mitochondriale ou par une autre raison.

Conclusion

Les caractéristiques structurelles et fonctionnelles du génome mt sont les suivantes. Premièrement, il a été établi que l'ADNmt est transmis de la mère à tous ses enfants.

descendants et de ses filles à toutes les générations suivantes, mais les fils ne transmettent pas leur ADN (héritage maternel). Caractère maternel

l'héritage de l'ADNmt est probablement associé à deux circonstances : soit la proportion d'ADNmt paternel est si faible (non transmise par la lignée paternelle)

plus d'une molécule d'ADN pour 25 000 ADNmt maternel), qu'elles ne peuvent pas être détectées par les méthodes existantes, ou qu'après la fécondation, la réplication des mitochondries paternelles est bloquée. Deuxièmement, l'absence de variabilité combinatoire - l'ADNmt appartient à un seul des parents, par conséquent, les événements de recombinaison caractéristiques de l'ADN nucléaire dans la méiose sont absents et la séquence nucléotidique change de génération en génération uniquement en raison de mutations. Troisièmement, l’ADNmt n’a pas d’introns

(une forte probabilité qu'une mutation aléatoire affecte la région codante de l'ADN), des histones protectrices et un système de réparation efficace de l'ADN - tout cela détermine un taux de mutation 10 fois plus élevé que dans l'ADN nucléaire. Quatrièmement, l'ADNmt normal et mutant peut coexister simultanément au sein de la même cellule - phénomène d'hétéroplasmie (la présence uniquement d'ADNmt normal ou mutant est appelée homoplasmie). Enfin, les deux chaînes sont transcrites et traduites dans l'ADNmt, et dans un certain nombre de caractéristiques, le code génétique de l'ADNmt diffère de celui universel (UGA code pour le tryptophane, AUA code pour la méthionine, AGA et AGG sont stop-

codons).

Ces propriétés et les fonctions ci-dessus du génome mt ont fait de l'étude de la variabilité des séquences nucléotidiques de l'ADNmt un outil inestimable pour les médecins, les médecins légistes, les biologistes évolutionnistes,

représentants de la science historique dans la résolution de leurs problèmes spécifiques.

Depuis 1988, lorsqu'il a été découvert que les mutations du gène de l'ADNmt étaient à l'origine des myopathies mitochondriales (J. Y. Holt et al., 1988) et de la neuropathie optique héréditaire de Leber (D. C. Wallace, 1988), une identification plus systématique des mutations dans le génome humain de la mt a conduit à la formation de le concept de maladies mitochondriales (MD). Actuellement, des mutations pathologiques de l’ADNmt ont été découvertes dans tous les types de gènes mitochondriaux.

Bibliographie

1. Skulachev, mitochondries et oxygène, Soros. éducation revue

2. Fondements de la biochimie : En trois volumes, M. : Mir, .

3. Nicholes D. G. Bioenergetics, An Introd. au chimiosme. Th., Acad. Presse, 1982.

4. Stryer L. Biochimie, 2e éd. San Francisco, Freeman, 1981.

5. Membranes biologiques Skulachev. M., 1989.

6. , Réticulum de Chentsov : Structure et quelques fonctions // Résultats scientifiques. Problèmes généraux de biologie. 1989

7. Cytologie de Chentsov. M. : Maison d'édition de l'Université d'État de Moscou, 1995

8. , Portée de compétence du génome mitochondrial // Vestn. RAMS, 2001. ‹ 10. p. 31-43.

9. Holt I.J., Harding A.E., Morgan-Hughes I. A. Délétion de l'ADN mitochondrial musculaire chez les patients atteints de myopathies mitochondriales. Nature 1988, 331 : 717-719.

10. et etc. Génome humain et gènes de prédisposition. Saint-Pétersbourg, 2000

11. , Génome mitochondrial. Novossibirsk, 1990.

12. // Soros. éducation revue 1999. N° 10. P.11-17.

13. Le rôle de la symbiose dans l'évolution cellulaire. M., 1983.

14. // Soros. éducation revue 1998. N° 8. P.2-7.

15. // Soros. éducation revue 2000. N° 1. P.32-36.

Université nationale de Kyiv nommée d'après. Taras Chevtchenko

Département de biologie

Essai

sur le thème de :

« Le rôle du génome maternel dans le développement de la progéniture »

Aveclàenta IVcours

Département de biochimie

Frolova Artéma

Kyiv 2004

Plan:

Introduction................................................. ..............................1

Théorie symbiotique de l’origine des mitochondries......2

Le rôle du noyau cellulaire dans la biogenèse mitochondriale............................................... ..........5

Systèmes de transport mitochondriaux.................................................. .................. ......7

Taille et forme des génomes mitochondriaux..................................10

Fonctionnement du génome mitochondrial......14

L’importance d’avoir son propre système génétique pour les mitochondries............................................ ............ ......................................19

Héritage cytoplasmique............................................20

Article principal : ADN mitochondrial

L'ADN mitochondrial situé dans la matrice est une molécule double brin circulaire fermée, dans les cellules humaines, ayant une taille de 16 569 paires de nucléotides, soit environ 10 à 5 fois plus petite que l'ADN localisé dans le noyau. Au total, l'ADN mitochondrial code pour 2 ARNr, 22 ARNt et 13 sous-unités d'enzymes de la chaîne respiratoire, ce qui ne représente pas plus de la moitié des protéines qu'on y trouve. En particulier, sous le contrôle du génome mitochondrial, sept sous-unités ATP synthétase, trois sous-unités cytochrome oxydase et une sous-unité ubiquinol-cytochrome sont codées. Avec-réductase. Dans ce cas, toutes les protéines sauf une, deux ARN ribosomiques et six ARN de transfert sont transcrites à partir de la chaîne d'ADN la plus lourde (externe), et 14 autres ARNt et une protéine sont transcrits à partir de la chaîne plus légère (interne).

Dans ce contexte, le génome mitochondrial végétal est beaucoup plus grand et peut atteindre 370 000 paires de nucléotides, soit environ 20 fois plus grand que le génome mitochondrial humain décrit ci-dessus. Le nombre de gènes ici est également environ 7 fois plus élevé, ce qui s'accompagne de l'apparition dans les mitochondries végétales de voies de transport d'électrons supplémentaires non associées à la synthèse de l'ATP.

L'ADN mitochondrial se réplique en interphase, qui est partiellement synchronisée avec la réplication de l'ADN dans le noyau. Au cours du cycle cellulaire, les mitochondries se divisent en deux par constriction, dont la formation commence à partir d'un sillon circulaire sur la membrane mitochondriale interne. Une étude détaillée de la séquence nucléotidique du génome mitochondrial a révélé que les écarts par rapport au code génétique universel sont fréquents dans les mitochondries des animaux et des champignons. Ainsi, dans les mitochondries humaines, le codon TAT, au lieu de l'isoleucine dans le code standard, code pour l'acide aminé méthionine, les codons TCT et TCC, codons généralement pour l'arginine, sont des codons d'arrêt, et le codon AST, qui est un codon d'arrêt dans le code standard. code standard, code pour l'acide aminé méthionine. Quant aux mitochondries végétales, elles utiliseraient apparemment un code génétique universel. Une autre caractéristique des mitochondries est la particularité de la reconnaissance des codons de l'ARNt, qui consiste dans le fait qu'une de ces molécules est capable de reconnaître non pas un, mais trois ou quatre codons à la fois. Cette caractéristique réduit l'importance du troisième nucléotide dans le codon et conduit au fait que les mitochondries nécessitent moins de variétés de types d'ARNt. Dans ce cas, seuls 22 ARNt différents s’avèrent suffisants.

Possédant son propre appareil génétique, la mitochondrie possède également son propre système de synthèse de protéines, dont la particularité dans les cellules animales et fongiques est de très petits ribosomes, caractérisés par un coefficient de sédimentation de 55S, encore inférieur à celui des ribosomes 70S des procaryotes. taper. De plus, les deux grands ARN ribosomiques sont également plus petits que chez les procaryotes, et le petit ARNr est totalement absent. Dans les mitochondries végétales, au contraire, les ribosomes ressemblent davantage aux ribosomes procaryotes en termes de taille et de structure.

Protéines mitochondriales modifier le texte source]

Le nombre de protéines traduites à partir de l’ARNm mitochondrial qui forment les sous-unités de grands complexes enzymatiques est limité. Une partie importante des protéines est codée dans le noyau et synthétisée sur les ribosomes cytoplasmiques 80S. C'est notamment ainsi que se forment certaines protéines - porteurs d'électrons, translocases mitochondriales, composants du transport des protéines vers les mitochondries, ainsi que facteurs nécessaires à la transcription, à la traduction et à la réplication de l'ADN mitochondrial. De plus, ces protéines à leur extrémité N-terminale possèdent des peptides signaux spéciaux, dont la taille varie de 12 à 80 résidus d'acides aminés. Ces zones forment des boucles amphiphiles et assurent un contact spécifique des protéines avec les domaines de liaison des récepteurs de reconnaissance mitochondriales localisés sur la membrane externe. Ces protéines sont transportées vers la membrane mitochondriale externe dans un état partiellement déplié en association avec des protéines chaperons (en particulier hsp70). Après avoir été transférées à travers les membranes externe et interne aux endroits de leurs contacts, les protéines entrant dans la mitochondrie contactent à nouveau des chaperons, mais de leur propre origine mitochondriale, qui captent la protéine traversant la membrane, favorisent sa rétraction dans la mitochondrie et contrôlent également le processus de repliement correct de la chaîne polypeptidique. La plupart des chaperons ont une activité ATPase, de sorte que le transport des protéines dans la mitochondrie et la formation de leurs formes fonctionnellement actives sont des processus dépendants de l'énergie.