Or, l’évasion de la mort cellulaire programmée des cellules tumorales est la propriété la plus importante du phénotype malin.

Normalement, le programme apoptotique est présent sous une forme latente dans toutes les cellules du corps, car il est bien évident que dans le corps, sous l'influence de divers facteurs, des dommages à l'ADN se produisent constamment au fur et à mesure qu'une cellule traverse le cycle cellulaire, c'est-à-dire des mutations se produisent.

On sait que 10 à 16 divisions cellulaires se produisent au cours de la vie dans le corps humain. Les mutations spontanées se produisent avec une fréquence de 10 6 par gène et par cycle cellulaire.

Ainsi, au cours de la vie d’une personne, chaque gène peut subir des mutations environ 10 milliards de fois (10 16 x 10 6 = 10 10), et jusqu’à 1 million de mutations somatiques se produisent chaque jour dans le corps.

Et parmi eux, il est sans aucun doute possible de conduire au cancer. De ce point de vue, le problème du cancer n’est pas tant la raison pour laquelle il survient, mais plutôt la raison pour laquelle il survient si rarement.

Et le cancer survient, malgré une exposition constante à des facteurs cancérigènes, relativement rarement, car l'organisme dispose de mécanismes de défense visant à préserver le génotype cellulaire normal. Il convient de noter que le sort des cellules présentant certains dommages génétiques peut être différent.

Certaines cellules mutées meurent en raison de dommages vitaux causés à leur génome, certaines sont restaurées, certaines sont détruites par le corps lui-même par apoptose et, enfin, certaines cellules mutées survivront et, au cours du processus de reproduction, pourront devenir un source d’accumulation de mutations potentiellement oncogènes et de développement de cancers.

Normalement, le fonds génétique de la cellule, malgré sa fragilité, est protégé par un puissant appareil enzymatique, qui assure souvent la reconnaissance des sections d'ADN mutées et altérées et leur restauration.

La réparation de l'ADN consiste à « découper » les nucléotides mutés à l'aide d'endo- et d'exonucléases, à synthétiser une section normale d'ADN avec la participation de l'ADN polymérase et à insérer la section restaurée dans la chaîne d'ADN sous l'action de l'enzyme ligase. Ainsi, la séquence nucléotidique originale génétiquement programmée du brin endommagé est recréée (Fig. 3.12).

Graphique 3.12. Schéma de réparation des dommages à l'ADN et formation de mutations [Novik A.L., 2004].

Si l'activité des systèmes de réparation et de restauration est insuffisante et que les dommages à l'ADN sont préservés, alors la mort cellulaire programmée est induite dans ces cellules, ce qui conduit à la destruction, y compris des cellules mutantes capables de transformation maligne.

L'apoptose (du grec apoptose - chute) est la mort cellulaire programmée ou « la mort cellulaire résultant de l'autodestruction » - un processus actif et génétiquement contrôlé. Le terme a été proposé par Kerr J. et al. (1972) pour désigner les changements survenant dans une cellule lors de sa mort physiologique et conduisant à une diminution du nombre de cellules, par opposition à la mitose, qui assure une augmentation de leur nombre.

Signification biologique de l'apoptose

La signification biologique de l'apoptose est qu'il s'agit d'un mécanisme clé pour maintenir l'homéostasie génétique, que l'organisme utilise pour éliminer les cellules dont la survie est indésirable : étrangères, défectueuses, présentant des défauts dans le génome ; mutant ou infecté par un virus ; avec une spécificité de récepteur inadéquate pour divers régulateurs de l'activité vitale, etc.

Dans le corps, à chaque unité de temps, des millions de cellules terminent leur cycle, calculant « leur temps ». Pour éviter le « colmatage » du corps par des cellules « épuisées », « usées » qui ont réussi à remplir leur fonction, un mécanisme spécial pour leur élimination a été développé au cours de l'évolution - l'apoptose.

La capacité d'initier l'autodestruction (apoptose) fait partie intégrante des cellules pour maintenir l'homéostasie des tissus en maintenant un certain équilibre entre la prolifération (mitose) et la mort.

L'apoptose joue un rôle extrêmement important dans l'embryogenèse, notamment dans la régulation de la quantité de tissu mésodermique lors de la formation des organes et du squelette. La destruction des cellules étrangères par les cellules immunitaires repose également sur le mécanisme apoptotique.

La mort cellulaire par type d'apoptose survient au cours de nombreux processus physiologiques : involution d'organes liée à l'âge (thymus), atrophie (prostate après castration), régression de l'hyperplasie dans le fonctionnement normal des ovaires et des testicules, et enfin dans la destruction. de cellules mutantes.

Mécanisme d'activation de l'apoptose

Les cellules différenciées matures sont normalement résistantes à l'induction de l'apoptose, mais y deviennent sensibles après leur activation. Cette activation est provoquée par diverses influences externes via des récepteurs spécifiques et des signaux intracellulaires provoqués par l'expression de certains proto-oncogènes.

Ils peuvent être physiologiques - activation de cytokines tueuses spéciales, modifications du statut hormonal (modifications cycliques de l'endomètre, etc.) et non physiologiques - dommages intracellulaires ou conditions défavorables (manque de facteurs de croissance, dommages à l'ADN, hypoxie, etc.) .

Dans les mécanismes d'activation de l'apoptose, on distingue deux étapes principales : la phase d'induction (prise de décision) et la phase d'exécution (exécution de la sentence). Dans la première phase, le système de capteurs d'apoptose surveille les écarts par rapport à la norme dans l'environnement intra et extracellulaire et détermine le sort ultérieur de la cellule : vivre ou mourir.

Une classe de capteurs est constituée de récepteurs de surface cellulaire qui lient les signaux de survie ou de mort. Diverses cytokines agissent comme de tels signaux.

Lorsque des anomalies sont détectées (par exemple, dommages à l'ADN, manque de facteurs de croissance, hypoxie, etc.), la deuxième phase de l'apoptose est déclenchée par les régulateurs sensoriels - l'exécution de la sentence. Cela commence par l'activation des caspases + enzymes de la famille des cystéines protéinases (appelées caspases d'exécution).

Il existe deux voies fondamentalement différentes pour l’activation des caspases. L'un d'eux est déclenché en réponse à un signal de mort actif transmis par des cytokines tueuses spécifiques du groupe TNF (facteur de nécrose tumorale) aux récepteurs correspondants (les plus étudiés sont les Fas), appelés récepteurs de mort.

L'apoptose provoquée par l'activation des récepteurs de mort est appelée apoptose instructive. Dans la deuxième voie d’activation des caspases, les mitochondries jouent un rôle clé : l’apoptose mitochondriale.

Dans ce cas, divers effets néfastes provoquent une augmentation de la perméabilité de la membrane mitochondriale et la libération de protéines mitochondriales (principalement le cytochrome C) dans le cytoplasme, qui activent les caspases par une cascade de réactions correspondante.

Un rôle clé dans la régulation de la perméabilité de la membrane mitochondriale au cytochrome C est joué par les protéines de la famille bcl-2, qui ont des activités pro-apoptotiques ou anti-apoptotiques.

Ainsi, dans les cellules humaines, en réponse à des dommages, deux mécanismes déclenchent l'apoptose : instructif, provoqué par la mort des récepteurs, et mitochondrial, provoqué par une perméabilité membranaire accrue. Il existe une régulation mutuelle entre eux, ce qui permet d'obtenir l'effet final de manière plus fiable.

En conséquence, les caspases activées d'une manière ou d'une autre clive protéolytiquement les composants structurels clés de la cellule, ce qui conduit à la fragmentation de l'ADN et à la destruction cellulaire. Dans ce cas, les squelettes cytoplasmiques et nucléaires sont détruits, les chromosomes sont dégradés, le noyau est fragmenté, mais sans rupture de la membrane cellulaire.

Par conséquent, une telle cellule peut être utilisée par les phagocytes et les cellules voisines, et même leur mort massive ne conduit à aucun processus pathologique. Le processus de protéolyse dure 30 à 120 minutes, puis la cellule ridée est absorbée par les macrophages et disparaît généralement dans les 24 heures (Fig. 3.13).

Riz. 3.13. Phagocytose d'une cellule apoptotique par un macrophage [Filchenkov A.A., Stoika R.S., 1999]. 1 - noyau fragmenté ; 2 - fragments de cytoplasme (corps apoptotiques) : 3 - fragments d'une cellule apoptotique sont capturés par un macrophage.

La tâche de l'apoptose est l'élimination des fragments cellulaires avant que leur contenu ne pénètre dans l'environnement extracellulaire et ne provoque un processus inflammatoire. Les manifestations morphologiques externes de la mort cellulaire apoptotique sous forme de caryopycnose (rétrécissement du noyau), de caryorrhexis (désintégration du noyau en plusieurs parties), de condensation (compression) de la cellule, etc. sont connues depuis longtemps et n'ont que récemment été connues. il a été démontré qu'il s'agit de manifestations particulières de l'apoptose. Il n’y a pas de processus inflammatoire autour des cellules ayant subi l’apoptose.

La mort cellulaire par type d’apoptose doit être distinguée de la nécrose, une autre forme de mort cellulaire dans l’organisme. La nécrose est initiée par des agents non physiologiques et l'apoptose est initiée par des agents physiologiques et non physiologiques. Contrairement à la nécrose, l’apoptose se produit non seulement dans les tissus pathologiquement altérés, mais également dans les tissus normaux.

La nécrose se produit lorsque les cellules sont exposées à des facteurs extrêmes et peut donc être qualifiée de mort pathologique. Dans la nécrose, les changements morphologiques en réponse à des lésions cellulaires mortelles commencent presque toujours par des lésions de la membrane plasmique, ce qui ne se produit pas avec l'apoptose.

En raison de la rupture de la membrane, les molécules d’eau et d’ions pénètrent dans la cellule depuis l’espace extracellulaire et provoquent un gonflement des structures. Dans le même temps, l'entrée du contenu cytoplasmique (y compris les enzymes lysosomales) dans l'espace extracellulaire provoque des lésions tissulaires et le développement d'un processus inflammatoire prononcé, qui ne se produit pas lors de l'apoptose.

De plus, lors de l'apoptose, des cellules individuelles meurent et lors de la nécrose, des groupes d'entre elles meurent. La destruction des cellules par apoptose, comparée à la nécrose, garantit des dommages tissulaires minimes. Il existe d'autres différences entre ces processus. La figure 3.14 fournit une représentation schématique des deux formes de mort cellulaire.

Riz. 3.14. Représentation schématique de deux formes de mort cellulaire [d'après Wyllle A. et al., 1998].

Comme d’autres processus physiologiques, l’apoptose est régulée par un grand nombre de gènes. Le rôle clé dans le lancement du programme d’apoptose appartient au gène suppresseur p53. En raison de sa signification particulière, p53 a été appelé le gène du 20e siècle. p53 maintient la stabilité de l'appareil génétique et contrôle le cycle cellulaire.

Normalement, en cas de dommages à la structure de l'ADN ou d'autres formes de stress génotoxique, une activation rapide de p53 est observée. Sa protéine bloque le cycle cellulaire en phase G1 avant la duplication de l'ADN et la mitose, initie et participe aux processus de réparation de l'ADN. Cela permet à la cellule de réparer la section endommagée de l’ADN, ce qui empêche l’apparition de cellules mutantes.

En cas de dommages irréversibles graves, p53 initie un programme d'apoptose et empêche ainsi la prolifération pathologique. Il est important de souligner que l’apoptose dépendante de p53 élimine du corps non seulement les cellules endommagées, mais également les cellules dans lesquelles une stimulation non régulée de la prolifération est observée.

Si p53 mute, il est inactivé et cesse de déclencher la cascade apoptotique, ce qui permet aux cellules dont l'ADN est endommagé de persister pendant la mitose, ce qui conduit à son tour à la survie des cellules ayant subi une transformation tumorale (Figure 3.15).

Riz. 3.15. Influence régulatrice de l'antioncogène p53. Les dommages causés au gène créent les conditions d’une prolifération cellulaire pathologique.

On suppose que l'augmentation de la fréquence des néoplasies avec l'âge n'est pas associée à l'accumulation de mutations dans le génome cellulaire, mais à des troubles du système de réparation de l'ADN liés à l'âge.

Naturellement, l’apoptose est considérée comme une puissante défense antitumorale. L'inhibition du processus facilite grandement la transformation d'une cellule normale en cellule cancéreuse, puisque diverses mutations s'accumuleront facilement dans des cellules incapables d'apoptose.

Ces cellules mutantes, malgré les dommages causés à l’ADN, continueront à se reproduire activement. L'accumulation d'un nombre critique de mutations conduira inévitablement à l'apparition d'une cellule néoplasique et à la formation d'une tumeur maligne (Fig. 3.16).

Riz. 3.16. Perturbation des processus de prolifération (P) et d'apoptose (A) des cellules au cours de l'oncogenèse [Filchenkov A.A., Stoika R.S., 1999].

La résistance acquise à l’apoptose est une caractéristique de la plupart, sinon de la totalité, des clones de tumeurs. Éviter l’apoptose augmente considérablement la viabilité de la cellule néoplasique, la rendant moins sensible aux facteurs d’immunité antitumorale et aux effets thérapeutiques. Les cellules tumorales acquièrent une résistance à l’apoptose de diverses manières.

Il est aujourd'hui établi que la perte d'expression du récepteur de mort Fas à la surface cellulaire peut affaiblir l'induction de l'apoptose ; perturbation du signal apoptogène vers les mitochondries et inhibition de la perméabilité de la membrane mitochondriale au cytochrome C ; blocage de l'activation et/ou forte diminution de la durée de vie des caspases d'exécution.

Évidemment, outre les protéines qui permettent l’apoptose, il existe des protéines qui l’empêchent, et il existe un équilibre délicat entre les deux. Les gènes qui favorisent l'apoptose sont classés comme gènes suppresseurs (sauf p53, BAX, PML, etc.). Les gènes qui bloquent le travail de ce mécanisme de protection sont des proto-oncogènes (BCL1, BCL2, etc.).

Ces derniers, lorsqu'ils sont activés, neutralisent l'activité apoptotique et vont fortement augmenter l'apparition de clones de cellules mutantes en prolifération constante, et, par conséquent, la probabilité de leur développement ultérieur de tumeurs malignes.

On pense que le rapport entre le nombre de formes différentes d'oncoprotéines du groupe BCL et p53 détermine le rhéostat de la vie et de la mort cellulaire. À cet égard, il convient de noter qu’en raison de l’existence du mécanisme de l’apoptose, il est fondamentalement impossible d’atteindre l’immortalité de l’organisme.

Au fil du temps, une atrophie des cellules des organes, régulateurs des fonctions vitales du corps, se produit et un certain nombre de maladies se développent, qui sont réunies sous le nom commun -

Dans le processus d’émergence d’organismes vivants multicellulaires, des mécanismes étaient nécessaires pour réguler la croissance et le développement appropriés ; l’un de ces régulateurs est l’apoptose.

L'apoptose est une forme de mort cellulaire programmée, qui se manifeste par une diminution de la taille des cellules, une fragmentation et une condensation de la chromatine, un compactage des membranes (externes et cytoplasmiques) sans fuite du contenu cellulaire dans son environnement.

Le processus est en deux phases :

1. La première phase est dite latente et repose sur la conduction des signaux d’apoptose. En d’autres termes, la « phase de résolution de problèmes ». Selon la nature de l'action des stimuli, ils peuvent être divisés en 2 types :

a) Dommages à l'ADN dus à l'exposition à des toxines, des radiations et d'autres facteurs ;

b) activation des récepteurs « cell death region » (CDR).

La « région de mort cellulaire » correspond aux récepteurs sur les membranes de toutes les cellules qui perçoivent les stimuli pour activer l’apoptose. Si le nombre de récepteurs activés augmente, le nombre de cellules physiologiquement mourantes augmente également. Les RKC les plus étudiés comprennent CD95 (Fas, Apo1), TNFR1 (p55, CD120a), ainsi que CAR1, D3, DR4, DR5, etc. Ce processus ne s'accompagne pas de dommages à l'ADN.

2. La deuxième phase est appelée « effectrice » car elle se produit la destruction des ultrastructures cellulaires. Les principaux interprètes de la phase effectrice sont les endonucléases, les protéases à cystéine (caspases), les protéases lysosomales et à sérine.

Farber E. (1994) a proposé une classification de la mort cellulaire programmée (PCD) :

La mort cellulaire développementale programmée est une mort qui survient au cours du développement cellulaire normal et/ou de la métamorphose.

Mort physiologique programmée des cellules différenciées d'organismes matures lors de la destruction des tissus hyperplasiques à la suite de dommages exogènes et endogènes aux organes et tissus. Cela se manifeste lorsque la restauration de la composition cellulaire est nécessaire.

Mort cellulaire biochimique programmée après l'action d'agents pathogènes d'origines diverses. Ce type de mort n'est pas physiologique, puisqu'il représente la réponse (active ou passive) de l'organisme à un agent dommageable.

Toutes les formes de PCH sont basées sur un programme de mort cellulaire déterminé génétiquement. Ceci est soutenu par l’implication de nombreux gènes à la base de ce programme au niveau cellulaire et par la présence de gènes spécifiques qui contrôlent ce processus.

Il existe plusieurs régulateurs de l'apoptose, dont l'un se produit avec la participation de cytokines. Les cytokines sont des protéines par lesquelles la communication se produit avec des récepteurs spécifiques sur les cellules cibles et leur différenciation et leur prolifération sont régulées. Le processus d'apoptose commence lorsqu'un récepteur spécifique s'approche de son ligand - la protéine de mort extracellulaire (TNF-a, FasL, TRAIL, Apo-3L). Le ligand le plus étudié est le FasL, qui se fixe généralement aux lymphocytes T activés et aux cellules NK par interaction avec les récepteurs cellulaires spécifiques APO1/CD95/Fas. Dans les testicules et les tissus oculaires, FasL offre une protection contre les dommages auto-immuns de nos propres cellules. Le principe d'action est d'activer une protéase spécifique - la caspase 8, qui à son tour déclenche le processus d'HCG. Une voie alternative est la voie mitochondriale d'activation de l'apoptose avec la participation de protéines de la famille Bcl-2. Cette voie d'apoptose commence par des dommages à l'ADN ou par l'exposition de la cellule à des agents toxiques. L'événement clé de cette voie est une augmentation de la perméabilité de la membrane mitochondriale externe, caractérisée par la libération de protéines apoptogènes (cytochrome C, procaspase -2, -3 et -9, AIF (facteur induisant l'apoptose) de l'espace intermembranaire dans le cytoplasme cellulaire en raison de la rupture de la membrane mitochondriale ou de l'ouverture de canaux hautement perméables sur la membrane externe des mitochondries.

Le « récepteur » le plus important des dommages à l’ADN est la protéine p53, dite « gardienne du génome ». Généralement, cette protéine est dans un état inactif et est activée en raison de l'hypoxie, de l'activation d'un oncogène, de dommages à l'ADN ou d'une exposition à d'autres agents cytotoxiques. Le rôle du gène dans le processus de PCH est très important, puisque le développement de 50 % des tumeurs est provoqué par une mutation du gène p53. La régulation de l'apoptose par la protéine p53 s'effectue de plusieurs manières : activation des gènes Bax ou Bid ; activation de la formation de formes libres d'oxygène, ce qui conduit à la peroxydation, ce qui conduit à la libération du cytochrome C par les mitochondries ; induction de l'ARNm de Fas, ainsi que libération de Fas à la surface cellulaire à partir de l'appareil de Golgi ; stimulation de la formation d'APAF-1 ; stimulation de l'expression de la caspase 6 ; la transition d'une partie des molécules du gène p53 lui-même dans les mitochondries avec libération ultérieure du cytochrome C.

Un mécanisme essentiel de l'apoptose est la synthèse et l'activation de composés pro-apoptotiques de la famille Bcl-2. Pour la première fois, une protéine de la famille Bcl-2 a été décrite comme oncogène dans le lymphome à cellules B, ce qui a conduit à la formation d'un clone tumoral en augmentant la survie des cellules tumorales. . Actuellement, la famille Bcl-2 comprend un groupe de protéines ayant des compositions morphologiques similaires et est divisée en deux groupes : les inducteurs de l'apoptose et les inhibiteurs de l'apoptose. La décision de tuer une cellule est prise sur la base de la domination relative des suppresseurs ou promoteurs actifs de l’apoptose. Le mécanisme d'action repose sur l'action de protéines pro-apoptotiques de la famille Bcl-2, qui forment des mégacanaux temporaires à la place des canaux physiologiques (pour Ca2+, O2, Na+/K+), à travers lesquels commencent le cytochrome C et d'autres facteurs apoptotiques. couler. Le cytochrome C est nécessaire à la formation de l'apoptosome, dans lequel la caspase 9 est activée.

Il existe une autre voie d'apoptose induite par le stress qui active la caspase 9 via le complexe Apaf-1 (facteur d'activation de la protéase apoptotique). Les changements conformationnels d'Apaf-1 induits par le cytochrome C des mitochondries endommagées et l'ATP permettent le recrutement du profacteur de la caspase 9 à travers leur domaine commun. La caspase 9 de l’apoptosome provoque à son tour l’activation de l’effecteur K(3,7), qui initie une protéolyse intense et libère la DNase associée, qui détruit la chromatine. Il convient de noter en particulier le rôle de la protéine Bid, qui constitue un lien entre deux voies apoptotiques : la voie mitochondriale et la voie des « récepteurs de la mort » (effets du K8).

Actuellement, l’étude du processus de mort cellulaire apoptotique présente un grand intérêt en médecine. La perturbation des processus de mort physiologique joue un rôle important dans le développement de conditions pathologiques, notamment le cancer et les maladies auto-immunes.

Actuellement, on connaît de nombreuses maladies associées à une apoptose accrue : lymphome folliculaire, cancer de l'appareil reproducteur chez la femme et l'homme (ovaires, prostate), glomérulonéphrite, infections virales (adénovirus, virus de l'herpès, poxvirus). Ainsi que les maladies associées à l'inhibition des processus d'apoptose : SIDA, maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson), maladies hépatiques toxiques, dégénérescences cérébelleuses, etc.

L'étude des mécanismes de l'apoptose nous donne des idées sur le développement de certaines maladies et leur évolution. Nous pouvons déjà utiliser ces connaissances pour prévenir les maladies à différents stades de la pathogenèse (correction et régulation).

L'apoptose est un processus très important dans l'ontogenèse de tout organisme vivant. Ce processus nous permet de maintenir l'homéostasie interne, de contrôler la croissance et le développement appropriés du corps ; sans le mécanisme de l'apoptose, il y aurait le chaos dans notre corps, un grand nombre de changements génétiques et une division cellulaire aléatoire.

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Le terme « apoptose » doit être compris comme le processus physiologique de mort cellulaire, déclenché en réponse à des signaux physiologiques ou assuré par l'inclusion d'un programme génétique spécial. Morphologiquement, ce processus est caractérisé par le compactage de la chromatine, la division de l'ADN en fragments et des modifications dans la structure de la membrane cellulaire. En conséquence, la cellule est détruite et phagocytée sans signe d’inflammation, ce qui n’a pratiquement aucun effet sur les tissus environnants.

Rôle biologique

La mort cellulaire programmée est extrêmement importante pour le fonctionnement normal de l’organisme.

La mort cellulaire programmée joue un rôle important dans le fonctionnement normal des organismes vivants, elle assure :

• développement au cours de l'embryogenèse ;
• régulation du nombre de cellules et de leur composition dans un organisme mature ;
• différenciation cellulaire;
• destruction de vieilles cellules qui cessent de remplir leurs fonctions ;
• changements hormonaux;
• suppression de la croissance tumorale;
• l'élimination des cellules présentant des défauts génétiques ;
• élimination des agents étrangers (virus, bactéries, champignons, etc.).

La dérégulation de la mort cellulaire entraîne le développement de :

• infections virales ;
• maladies neurodégénératives (,) ;
• pathologies sanguines (,).

Il convient de noter que dans certains d’entre eux, la fonction apoptose est réduite, tandis que dans d’autres, au contraire, elle est augmentée.

• On pense que l’inhibition de l’apoptose est importante pour la progression tumorale. Les cellules cancéreuses peuvent y devenir résistantes en raison d’une expression accrue de facteurs anti-apoptotiques ou de mutations génétiques.
• Une diminution de l'apoptose est observée dans les processus auto-immuns, lorsque les cellules T autoagressives ne sont pas détruites par le système immunitaire. Cela entraîne des dommages aux propres tissus du corps.
• L’apoptose accrue affecte également négativement la santé humaine. Cela peut être associé à une mort accrue des cellules précurseurs de la moelle osseuse de la lignée hématopoïétique rouge et blanche, ce qui entraîne une anémie aplasique.

Ainsi, l’apoptose agit comme un mécanisme général de mort cellulaire, tant au cours des processus physiologiques que pathologiques.

Mécanismes de développement

La mort cellulaire programmée se déroule en une succession de 3 étapes :

1. Inducteur.
2. Efficace.
3. Dégradation.

Lors de la première étape, la réception du signal et les premières étapes de sa transmission ont lieu. Ceci est réalisé à l'aide d'un mécanisme récepteur sous l'influence de facteurs externes ou par activation interne.

Les récepteurs qui déclenchent l’apoptose sont appelés récepteurs de mort. Ils contiennent des domaines spéciaux dont l’interaction induit des signaux intracellulaires spéciaux.

La voie interne d'activation de ce processus est associée aux changements survenant dans les mitochondries. Elle est sensible aux carences en facteurs de croissance, en hormones ou en cytokines. Il peut également être affecté par :

• hypoxie;
• hypothermie;
• invasion virale ;
• irradiation;
• radicaux libres.

Tous ces facteurs peuvent provoquer une restructuration de la membrane mitochondriale interne, entraînant l'ouverture des pores et la libération de substances pro-apoptotiques. De par leur structure, ce sont des protéines qui déclenchent la voie de l'apoptose dépendante de la caspase et induisent la division de l'ADN en fragments avec condensation des régions périphériques de la chromatine.

Durant la phase effectrice, les principales enzymes apoptotiques, les caspases, sont activées. Ils ont une activité protéolytique et décomposent les protéines au niveau du résidu aspartique. En raison de leur activité, une destruction massive des protéines se produit dans la cellule et des changements irréversibles se développent.

Au dernier stade, les mécanismes fondamentaux de la mort cellulaire sont réalisés. Cela active les endonucléases, dont l'activité conduit à la dégradation de l'ADN. Ensuite, le cytosquelette est réorganisé et la cellule se transforme en corps apoptotiques, à la surface desquels apparaissent des marqueurs de phagocytose. Au dernier stade, ces cellules sont absorbées par les macrophages.

Régulation de l'apoptose

L'apoptose altérée est l'un des facteurs qui augmentent le risque de développer le SIDA.

Chacun des mécanismes de l'apoptose a sa propre régulation :

• La voie mitochondriale est régulée par des protéines de la famille Bcl-2. Ils affectent la perméabilité de la membrane mitochondriale et peuvent atténuer ou stimuler l'apoptose. Cela se fait en contrôlant la libération du cytochrome C.
• La régulation du mécanisme des récepteurs de la mort cellulaire se produit en contrôlant l'activité des caspases.

L'apoptose permet au corps de maintenir son équilibre physiologique et de résister à diverses influences extérieures. Ainsi, chaque jour dans le corps humain, des dizaines de milliards de cellules meurent suite à une mort programmée, mais ces pertes sont rapidement compensées par la prolifération cellulaire. La masse totale de cellules détruites chaque année par apoptose est égale au poids du corps humain.

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Qu’est-ce que l’apoptose ?

Apoptose– la mort cellulaire physiologique, qui est une sorte d’autodestruction génétiquement programmée.

Le terme « apoptose » est traduit du grec par « chute ». Les auteurs du terme ont donné ce nom au processus de mort cellulaire programmée car la chute automnale des feuilles fanées y est associée. De plus, le nom lui-même qualifie le processus de physiologique, progressif et absolument indolore.

Chez les animaux, l'exemple le plus frappant d'apoptose est généralement la disparition de la queue de la grenouille lors de la métamorphose du têtard à l'adulte.

Au fur et à mesure que la grenouille grandit, la queue disparaît complètement, à mesure que ses cellules subissent une apoptose progressive - mort programmée, et absorption des éléments détruits par d'autres cellules.

Le phénomène de mort cellulaire génétiquement programmée se produit chez tous les eucaryotes (organismes dont les cellules possèdent un noyau). Les procaryotes (bactéries) ont un analogue particulier de l'apoptose. On peut dire que ce phénomène est caractéristique de tous les êtres vivants, à l'exception de formes de vie précellulaires aussi particulières que les virus.

Les cellules individuelles (généralement défectueuses) et les conglomérats entiers peuvent subir l'apoptose. Cette dernière est particulièrement caractéristique de l'embryogenèse. Par exemple, les expériences des chercheurs ont prouvé qu'en raison de l'apoptose au cours de l'embryogenèse, les membranes entre les orteils des poulets disparaissent.

Les scientifiques affirment que chez l'homme, des anomalies congénitales telles que des doigts et des orteils fusionnés surviennent également en raison de la perturbation de l'apoptose normale dans les premiers stades de l'embryogenèse.

Histoire de la découverte de la théorie de l'apoptose

L'étude des mécanismes et de l'importance de la mort cellulaire génétiquement programmée a commencé dans les années soixante du siècle dernier. Les scientifiques se sont intéressés au fait que la composition cellulaire de la plupart des organes tout au long de la vie de l'organisme est presque la même, mais que le cycle de vie des différents types de cellules diffère considérablement. Dans ce cas, de nombreuses cellules sont constamment remplacées.

Ainsi, la relative constance de la composition cellulaire de tous les organismes est maintenue par l'équilibre dynamique de deux processus opposés : la prolifération cellulaire (division et croissance) et la mort physiologique des cellules obsolètes.

La paternité du terme appartient aux scientifiques britanniques - J. Kerr, E. Wiley et A. Kerry, qui ont été les premiers à avancer et à justifier le concept de la différence fondamentale entre la mort physiologique des cellules (apoptose) et leur mort pathologique (nécrose). .

En 2002, les scientifiques du laboratoire de Cambridge, les biologistes S. Brenner, J. Sulston et R. Horwitz, ont reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine pour avoir découvert les mécanismes fondamentaux de la régulation génétique du développement des organes et étudié la mort cellulaire programmée.

Aujourd'hui, des dizaines de milliers d'articles scientifiques sont consacrés à la théorie de l'apoptose, révélant les mécanismes fondamentaux de son développement aux niveaux physiologique, génétique et biochimique. Une recherche active de ses régulateurs est en cours.

Les études qui permettent d'appliquer pratiquement la régulation de l'apoptose au traitement des maladies oncologiques, auto-immunes et neurodystrophiques sont particulièrement intéressantes.

Mécanisme

Le mécanisme de développement de l’apoptose n’a pas été entièrement étudié à ce jour. Il a été prouvé que le processus peut être induit par de faibles concentrations de la plupart des substances provoquant la nécrose.

Cependant, dans la plupart des cas, la mort cellulaire génétiquement programmée se produit lorsque des signaux sont reçus de molécules - des régulateurs cellulaires, tels que :

• les hormones;
• les antigènes ;
• anticorps monoclonaux, etc.

Les signaux d'apoptose sont perçus par des récepteurs cellulaires spécialisés, qui déclenchent des étapes successives de processus biochimiques complexes intracellulaires.

Il est typique que le signal du développement de l'apoptose puisse être soit la présence de substances activatrices, soit l'absence de certains composés qui empêchent le développement de la mort cellulaire programmée.

La réponse de la cellule à un signal dépend non seulement de sa force, mais également de l'état général initial de la cellule, des caractéristiques morphologiques de sa différenciation et du stade de son cycle de vie.

L'un des mécanismes fondamentaux de l'apoptose au stade de sa mise en œuvre est la dégradation de l'ADN, entraînant une fragmentation nucléaire. En réponse aux dommages à l'ADN, des réactions protectrices sont lancées pour sa restauration.

Les tentatives infructueuses de restauration de l'ADN entraînent un épuisement énergétique complet de la cellule, qui devient la cause directe de sa mort.

Mécanisme d'apoptose - vidéo

Phases et étapes

Il existe trois phases physiologiques de l'apoptose :
1. Signalisation (activation de récepteurs spécialisés).
2. Effecteur (formation d'une voie unique d'apoptose à partir de signaux effecteurs hétérogènes et lancement d'une cascade de réactions biochimiques complexes).
3. Déshydratation (littéralement déshydratation - mort cellulaire).

De plus, deux étapes du processus se distinguent morphologiquement :
1. Première étape - pré-apoptose. A ce stade, la taille de la cellule diminue en raison de son rétrécissement et des modifications réversibles se produisent dans le noyau (compactage de la chromatine et accumulation à la périphérie du noyau). En cas d'exposition à certains régulateurs spécifiques, l'apoptose peut être stoppée et la cellule reprendra son fonctionnement normal.

2. La deuxième étape est l’apoptose elle-même. À l’intérieur de la cellule, des changements importants se produisent dans tous ses organites, mais les transformations les plus significatives se développent dans le noyau et à la surface de sa membrane externe. La membrane cellulaire perd ses villosités et son repliement normal, des bulles se forment à sa surface - la cellule semble bouillir et se désintègre ainsi en corps dits apoptotiques, absorbés par les macrophages tissulaires et/ou les cellules voisines.

Le processus d’apoptose déterminé morphologiquement prend généralement entre une et trois heures.

Nécrose cellulaire et apoptose. Similitudes et différences

Les termes nécrose et apoptose font référence à l’arrêt complet de l’activité cellulaire. Cependant, l’apoptose fait référence à la mort physiologique et la nécrose à la mort pathologique.

L'apoptose est une cessation d'existence génétiquement programmée, c'est-à-dire qu'elle a, par définition, une cause interne de développement, tandis que la nécrose résulte de l'influence de facteurs externes extrêmement puissants à la cellule :

• manque de nutriments;
• empoisonnement par des toxines, etc.

L'apoptose est caractérisée par un processus progressif et par étapes, tandis que la nécrose se produit de manière plus aiguë et il est presque impossible de distinguer clairement les étapes.

De plus, la mort cellulaire au cours des processus de nécrose et d'apoptose diffère morphologiquement - la première est caractérisée par son gonflement, et pendant la seconde, la cellule rétrécit et ses membranes s'épaississent.

Au cours de l'apoptose, la mort des organites cellulaires se produit, mais la membrane reste intacte, de sorte que se forment des corps dits apoptotiques, qui sont ensuite absorbés par des cellules spécialisées - des macrophages ou des cellules voisines.

En cas de nécrose, la membrane cellulaire se rompt et le contenu de la cellule sort. Une réaction inflammatoire commence.

Si un nombre suffisamment important de cellules ont subi une nécrose, l'inflammation se manifeste par des symptômes cliniques caractéristiques connus depuis l'Antiquité, tels que :

• douleur;
• rougeur (dilatation des vaisseaux sanguins dans la zone touchée) ;
• gonflement (œdème inflammatoire);
• augmentation locale et parfois générale de la température;
• dysfonctionnement plus ou moins prononcé de l'organe dans lequel la nécrose s'est produite.

Signification biologique

La signification biologique de l’apoptose est la suivante :
1. Mise en œuvre du développement normal de l'organisme pendant l'embryogenèse.
2. Empêcher la prolifération des cellules mutées.

3. Régulation du système immunitaire.
4. Prévenir le vieillissement prématuré du corps.

Ce processus joue un rôle prépondérant dans l’embryogenèse, puisque de nombreux organes et tissus subissent des transformations importantes au cours du développement embryonnaire. De nombreuses malformations congénitales résultent d’une activité apoptotique insuffisante.

En tant qu’autodestruction programmée des cellules défectueuses, ce processus constitue une puissante défense naturelle contre le cancer. Par exemple, le virus du papillome humain bloque les récepteurs cellulaires responsables de l'apoptose et conduit ainsi au développement du cancer du col de l'utérus et de certains autres organes.

Grâce à ce processus, se produit une régulation physiologique des clones de lymphocytes T responsables de l'immunité cellulaire de l'organisme. Les cellules incapables de reconnaître les protéines de leur propre corps (et environ 97 % d’entre elles mûrissent au total) subissent l’apoptose.

L'insuffisance de l'apoptose conduit à de graves maladies auto-immunes, tandis que son augmentation est possible dans les états d'immunodéficience. Par exemple, la gravité du SIDA est en corrélation avec l'intensification de ce processus dans les lymphocytes T.

De plus, ce mécanisme est d'une grande importance pour le fonctionnement du système nerveux : il est responsable de la formation normale des neurones, et il peut également provoquer la destruction précoce des cellules nerveuses dans la maladie d'Alzheimer.

L’une des théories du vieillissement du corps est la théorie de l’apoptose. Il a déjà été prouvé qu'elle est à l'origine d'un vieillissement prématuré des tissus, où la mort cellulaire reste irréversible (tissu nerveux, cellules du myocarde). D’autre part, une apoptose insuffisante peut contribuer à l’accumulation dans l’organisme de cellules vieillissantes, qui normalement meurent physiologiquement et sont remplacées par de nouvelles (vieillissement précoce du tissu conjonctif).

Le rôle de la théorie de l'apoptose en médecine

Le rôle de la théorie de l'apoptose en médecine est la possibilité de trouver des moyens de réguler ce processus pour le traitement et la prévention de nombreuses pathologies causées par l'affaiblissement ou, au contraire, le renforcement de l'apoptose.

La recherche est menée simultanément dans plusieurs directions. Tout d'abord, il convient de noter la recherche scientifique dans un domaine médical aussi important que l'oncologie. La croissance tumorale étant provoquée par un défaut de mort génétiquement programmée des cellules mutées, la possibilité d'une régulation spécifique de l'apoptose, avec une augmentation de son activité dans les cellules tumorales, est à l'étude.

L'action de certains médicaments chimiothérapeutiques largement utilisés en oncologie repose sur l'amélioration des processus d'apoptose. Étant donné que les cellules tumorales sont plus sujettes à ce processus, une dose de substance est sélectionnée, suffisante pour tuer les cellules pathologiques, mais relativement inoffensive pour les cellules normales.

Les études étudiant le rôle de l'apoptose dans la dégénérescence du tissu musculaire cardiaque sous l'influence d'une insuffisance circulatoire sont également extrêmement importantes pour la médecine. Un groupe de scientifiques chinois (Lv X, Wan J, Yang J, Cheng H, Li Y, Ao Y, Peng R) a publié de nouvelles données expérimentales prouvant la possibilité de réduire artificiellement l'apoptose des cardiomyocytes grâce à l'introduction de certaines substances inhibitrices.

Si la recherche théorique sur des objets de laboratoire peut être appliquée à la pratique clinique, cela constituera un grand pas en avant dans la lutte contre les maladies coronariennes. Cette pathologie occupe la première place parmi les causes de décès dans tous les pays hautement développés, il serait donc difficile de surestimer le passage de la théorie à la pratique.

Une autre direction très prometteuse est le développement de méthodes de régulation de ce processus pour ralentir le vieillissement de l'organisme. Des recherches théoriques sont en cours pour créer un programme combinant l'augmentation de l'activité d'apoptose des cellules vieillissantes et l'augmentation simultanée de la prolifération des jeunes éléments cellulaires. Certains progrès ont été réalisés ici au niveau théorique, mais la transition de la théorie aux solutions pratiques est encore loin.

Par ailleurs, des recherches scientifiques à grande échelle sont menées dans les domaines suivants :

• allergologie;
• immunologie;
• thérapie des maladies infectieuses;
• transplantologie;

Ainsi, dans un avenir proche, nous assisterons à l’introduction dans la pratique de médicaments fondamentalement nouveaux qui permettront de vaincre de nombreuses maladies.

L'apoptose est une mort cellulaire programmée (initiée sous l'influence de facteurs extra- ou intracellulaires) dans le développement de laquelle des mécanismes intracellulaires spéciaux et génétiquement programmés jouent un rôle actif.. Contrairement à la nécrose, il s'agit d'un processus actif qui nécessite certaines consommation d'énergie. Dans un premier temps, ils ont essayé de distinguer les concepts " la mort cellulaire programmée" Et " apoptose" : le premier terme incluait l'élimination des cellules lors de l'embryogenèse, et le second - la mort programmée des seules cellules matures différenciées. Il est désormais clair que cela n'a aucun sens pratique (les mécanismes de développement de la mort cellulaire sont les mêmes) et les deux concepts sont devenus synonymes, même si cette association n'est pas incontestable.

Avant de commencer à présenter des informations sur le rôle de l'apoptose pour la vie d'une cellule (et d'un organisme) dans des conditions normales et pathologiques, nous examinerons le mécanisme de l'apoptose. Leur mise en œuvre peut se présenter sous la forme d'un développement progressif des étapes suivantes :

Étape 1 – étape d'initiation (induction) .

Selon l'origine du signal stimulant l'apoptose, on distingue :

stimuli intracellulaires de l'apoptose. Parmi eux, les plus connus sont divers types de rayonnements, l'excès de H +, l'oxyde nitrique, les radicaux libres d'oxygène et de lipides, l'hyperthermie, etc. Tous peuvent provoquer diverses dommages aux chromosomes(cassures de l'ADN, perturbations de sa conformation, etc.) et membranes intracellulaires(surtout les mitochondries). Autrement dit, dans ce cas, la raison de l'apoptose est « l'état insatisfaisant de la cellule elle-même » (Mushkambirov N.P., Kuznetsov S.L., 2003). De plus, les dommages causés aux structures cellulaires devraient être assez importants, mais pas destructeurs. La cellule doit conserver des ressources énergétiques et matérielles pour activer les gènes de l’apoptose et ses mécanismes effecteurs. La voie intracellulaire pour stimuler la mort cellulaire programmée peut être désignée comme « apoptose de l'intérieur»;

stimuli transmembranaires de l'apoptose, c'est-à-dire que dans ce cas, il est activé par une « signalisation » externe qui est transmise par des récepteurs membranaires ou (moins souvent) intracellulaires. Une cellule peut être tout à fait viable, mais du point de vue de l’organisme tout entier ou de la stimulation « erronée » de l’apoptose, elle doit mourir. Ce type d'apoptose est appelé " apoptose sur commande».

Les stimuli transmembranaires sont divisés en :

« négatif» signaux. Pour le fonctionnement normal d'une cellule, la régulation de sa division et de sa reproduction, il est nécessaire de l'influencer via les récepteurs de diverses substances biologiquement actives : facteurs de croissance, cytokines, hormones. Entre autres effets, ils suppriment les mécanismes de mort cellulaire. Et naturellement, la carence ou l’absence de ces substances biologiquement actives active les mécanismes de mort cellulaire programmée ;

« positif» signaux. Les molécules de signalisation, telles que le TNFα, les glucocorticoïdes, certains antigènes, les protéines d'adhésion, etc., après interaction avec les récepteurs cellulaires, peuvent déclencher le programme d'apoptose.

Sur les membranes cellulaires, il existe un groupe de récepteurs dont la tâche est de transmettre un signal pour le développement de l'apoptose, la fonction principale, peut-être même la seule. Il s'agit par exemple de protéines du groupe DR (récepteurs de mort - " récepteurs de mort" : DR 3, DR 4, DR 5. Le plus étudié est le récepteur Fas, qui apparaît à la surface des cellules (hépatocytes) spontanément ou sous l'influence d'une activation (lymphocytes matures). Le récepteur Fas, lorsqu'il interagit avec le récepteur Fas (ligand) du lymphocyte T tueur, lance le programme de mort des cellules cibles. Cependant, l'interaction du récepteur Fas avec le ligand Fas dans des zones isolées du système immunitaire aboutit à la mort du T-killer lui-même (voir ci-dessous).

Il faut rappeler que certaines molécules de signalisation de l’apoptose, selon les situations, peuvent au contraire bloquer le développement d’une mort cellulaire programmée. Ambivalence(double manifestation de qualités opposées) est caractéristique du TNF, de l'IL-2, de l'interféron γ, etc.

Sur les membranes des érythrocytes, des plaquettes, des leucocytes, ainsi que des cellules pulmonaires et cutanées, des antigènes marqueurs. Ils synthétisent des phénomènes physiologiques autoanticorps, et eux, remplissant le rôle opsonines, favorisent la phagocytose de ces cellules, c'est-à-dire la mort cellulaire se produit par autophagocytose. Il s'est avéré que les antigènes marqueurs apparaissent à la surface des cellules « anciennes » (qui ont subi leur développement ontogène) et endommagées, alors que les cellules jeunes et intactes n'en ont pas. Ces antigènes sont appelés « antigènes marqueurs du vieillissement et des cellules endommagées » ou « protéine de troisième bande ». L'apparition de la protéine de troisième bande est contrôlée par le génome cellulaire. L’autophagocytose peut donc être considérée comme une variante de la mort cellulaire programmée..

Mixte signaux. C'est l'effet combiné des signaux du premier et du deuxième groupe. Par exemple, l’apoptose se produit dans les lymphocytes activés par la mitogone (signal positif) mais non en contact avec l’antigène (signal négatif).

Étape 2 – étape de programmation (contrôle et intégration des mécanismes d'apoptose).

Cette étape est caractérisée par deux processus diamétralement opposés observés après l'initiation. Soit cela arrive :

mise en œuvre du signal déclencheur de l'apoptose par activation de son programme (les effecteurs sont des caspases et des endonucléases) ;

l'effet du déclencheur de l'apoptose est bloqué.

Il existe deux options principales, mais non mutuellement exclusives, pour exécuter l'étape de programmation (Fig. 14) :

Riz. 14. Cascade Caspase et ses cibles

R – récepteur membranaire ; K – caspase, AIF – protéase mitochondriale; Citation C – cytochrome c ; Apaf-1 – protéine cytoplasmique ; IAP – inhibiteurs de la caspase

1. La transmission directe du signal (voie directe d'activation des mécanismes effecteurs de l'apoptose contournant le génome cellulaire) est réalisée à travers :

protéines adaptatrices. Par exemple, c’est ainsi que l’apoptose est déclenchée par les cellules T tueuses. Il active la caspase-8 (protéine adaptatrice). Le TNF peut agir de la même manière ;

cytochrome C et protéase AIF (protéase mitochondriale). Ils sortent des mitochondries endommagées et activent la caspase-9 ;

grazymes. Les cellules T tueuses synthétisent la protéine perforine, qui forme des canaux dans le plasmalemme de la cellule cible. Les enzymes protéolytiques pénètrent dans la cellule par ces canaux. grazymes, sécrétés par le même T-killer et ils déclenchent la cascade du réseau de caspases.

2. Transmission indirecte du signal. Elle est mise en œuvre à partir du génome cellulaire par :

répression des gènes qui contrôlent la synthèse des protéines inhibant l'apoptose (gènes Bcl-2, Bcl-XL, etc.). Les protéines Bcl-2 dans les cellules normales font partie de la membrane mitochondriale et ferment les canaux par lesquels le cytochrome C et la protéase AIF sortent de ces organites ;

expression, activation de gènes qui contrôlent la synthèse des protéines activatrices de l'apoptose (gènes Bax, Bad, Bak, Rb, P 53, etc.). À leur tour, ils activent les caspases (k-8, k-9).

En figue. La figure 14 montre un diagramme approximatif du principe caspase d'activation de la caspase. On constate que peu importe où commence la cascade, son point clé est la caspase 3. Elle est également activée par les caspases 8 et 9. Au total, il existe plus de 10 enzymes dans la famille des caspases. Localisé dans le cytoplasme de la cellule à l'état inactif (procaspases). La position de toutes les caspases dans cette cascade n’a pas été entièrement élucidée, c’est pourquoi un certain nombre d’entre elles sont absentes du diagramme. Dès que les caspases 3,7,6 (éventuellement leurs autres types) sont activées, l'étape 3 de l'apoptose se produit.

Étape 3 – étape de mise en œuvre du programme (exécutif, effecteur).

Les exécuteurs directs (« bourreaux » de la cellule) sont les caspases et les endonucléases mentionnées ci-dessus. Les lieux d'application de leur action (protéolyse) sont (Fig. 14) :

protéines cytoplasmiques – protéines du cytosquelette (fodrine et actine). L'hydrolyse de la fodrine explique le changement de la surface cellulaire - « ondulation » du plasmalemme (apparition d'invaginations et de saillies sur celui-ci) ;

les protéines de certaines enzymes régulatrices cytoplasmiques : phospholipase A 2, protéine kinase C, etc. ;

protéines nucléaires. La protéolyse des protéines nucléaires joue un rôle majeur dans le développement de l'apoptose. Les protéines structurelles, les protéines des enzymes de réplication et de réparation (ADN-protéine kinases, etc.), les protéines régulatrices (pRb, etc.) et les protéines inhibitrices des endonucléases sont détruites.

Inactivation du dernier groupe – Les protéines inhibitrices des endonucléases conduisent à l'activation des endonucléases, la seconde "pistolet » apoptose. Actuellement, les endonucléases et en particulier Californie 2+ , mg 2+ -endonucléase dépendante, est considérée comme l’enzyme centrale de la mort cellulaire programmée. Il ne coupe pas l'ADN à des endroits aléatoires, mais uniquement dans des régions de liaison (régions de connexion entre les nucléosomes). Par conséquent, la chromatine n’est pas lysée, mais seulement fragmentée, ce qui détermine la caractéristique structurelle distinctive de l’apoptose.

En raison de la destruction des protéines et de la chromatine dans la cellule, divers fragments se forment et en bourgeonnent - des corps apoptotiques. Ils contiennent des restes de cytoplasme, d'organites, de chromatine, etc.

Étape 4 – scène élimination des corps apoptotiques (fragments de cellules).

Les ligands sont exprimés à la surface des corps apoptotiques et sont reconnus par les récepteurs phagocytaires. Le processus de détection, d'absorption et de métabolisation des fragments d'une cellule morte se produit relativement rapidement. Cela permet d'éviter que le contenu des cellules mortes ne pénètre dans l'environnement et que, comme indiqué ci-dessus, le processus inflammatoire ne se développe pas. La cellule décède « sereinement », sans déranger ses « voisins » (« suicide silencieux »).

La mort cellulaire programmée est importante pour beaucoup processus physiologiques . Associé à l'apoptose :

maintenir les processus de morphogenèse normaux– mort cellulaire programmée au cours de l'embryogenèse (implantation, organogenèse) et de la métamorphose ;

maintenir l'homéostasie cellulaire(y compris l'élimination des cellules atteintes de troubles génétiques et infectées par des virus). L'apoptose explique l'involution physiologique et l'équilibrage des mitoses dans les tissus et organes matures. Par exemple, la mort cellulaire dans des populations en prolifération active et auto-renouvelées - cellules épithéliales intestinales, leucocytes matures, érythrocytes. Involution hormono-dépendante - mort de l'endomètre à la fin du cycle menstruel ;

sélection de variétés cellulaires au sein d’une population. Par exemple, la formation d'un composant spécifique de l'antigène du système immunitaire et le contrôle de la mise en œuvre de ses mécanismes effecteurs. Grâce à l'apoptose, les clones de lymphocytes inutiles et dangereux pour l'organisme (auto-agressifs) sont éliminés. Relativement récemment (Griffith T.S., 1997) a montré l'importance de la mort cellulaire programmée dans la protection des zones « immunologiquement privilégiées » (environnements internes de l'œil et des testicules). En franchissant les barrières histo-hématologiques de ces zones (ce qui arrive rarement), les lymphocytes T effecteurs meurent (voir ci-dessus). L'activation des mécanismes de leur mort est assurée par l'interaction du ligand Fas des cellules barrières avec les récepteurs Fas du lymphocyte T, empêchant ainsi le développement de l'autoagression.

Rôle de l'apoptose en pathologie et les types de diverses maladies associées à une apoptose altérée sont présentés sous la forme d'un diagramme (Fig. 15) et du tableau 1.

Bien entendu, l'importance de l'apoptose en pathologie est moindre que celle de la nécrose (cela est peut-être dû au manque de connaissances). Cependant, son problème en pathologie a aussi une nature légèrement différente : il s'apprécie par la gravité de l'apoptose - intensification ou affaiblissement dans certaines maladies.